新生兒成骨不全尸檢1例

萬 勇，張玉琳，曾 斌

孕婦，20歲，因停經38周，陰道流液1 h擬以“胎膜早破，孕1產0妊娠38+1周臀位先兆臨產”收入院。孕期定期產檢，無放射線接觸史，否認二系三代家族性遺傳病及傳染病史。入院后2 h經剖宮產娩出一男嬰，體重2 550 g，外觀異常，娩出后Apgar評分1 min 3分，5 min 5分，10 min 5分。臍帶重度水腫，羊水Ⅰ度混濁。出生后嬰兒因呼吸弱、反應差，口吐白沫，擬以“新生兒窒息(重度)，新生兒肺炎”轉入兒科搶救，搶救后病情無緩解，于出生后2 h宣告死亡。

尸體檢查眼觀：男嬰尸體，身長48 cm，頭圍35.5 cm，胸圍28.5 cm。五官無畸形，四肢皮膚無損傷，四肢顯著外翻畸形(圖1)。雙側肱骨粉碎性骨折，雙腕關節、雙肘關節均脫位，雙手前臂尺骨及橈骨形態細小伴局部骨膜分離。雙側股骨粉碎性骨折，膝關節脫位。鏡檢：肱骨及股骨成骨細胞減少，皮質骨和松質骨內骨小梁細小，呈蟲蝕狀鈣化不全，骨髓腔變大，長骨皮質缺損、毛糙(圖2)。頭皮帽狀腱膜下出血，顱后窩顱骨發育不全，顱骨缺損。腦膜血管擴張充血水腫，腦實質、腦室內未見損傷及出血。鏡檢：蛛網膜下腔間隙增大，血管充血；神經細胞及血管周隙擴大。顱骨菲薄，顱后窩為纖維結締組織。兩側胸膜光滑，胸腔內無明顯滲出液，雙肺呈粉紅色，入水上浮，切面無實變。鏡檢：雙肺大部分細小支氣管及肺泡均已擴張，細支氣管腔及肺泡腔內多見角化上皮、胎糞等羊水成分(圖3)；肺間質血管淤血。其他器官臟器呈死后非特異性改變，未見明顯異常。

①②③

病理診斷：宮內大量羊水吸入；成骨不全(osteogenesis imperfecta, OI)。

討論OI是一種常染色體遺傳的先天性疾病，是由遺傳性中胚層發育障礙造成骨骼脆性增加及膠原蛋白代謝紊亂為特征的結締組織異常性疾病。其發病率為1/15 000～1/25 000，男女發病率相當。多數研究認為該病是常染色體顯性遺傳(約60%)或隱性遺傳(15%～20%)，另有約25%為新突變。散發病例多因新突變所引起，常與父母高齡有關[1]。也有研究認為，OI主要源于編碼Ⅰ型膠原的基因突變，嚴重病例通常由新突變導致[2]。本例父母雙方體健，育齡均<30歲(母20歲，父27歲)，無家族遺傳病史，患兒圍產期死亡，提示其可能源于基因新突變或嵌合。

OI主要發病機制為定位于Ⅰ型膠原的α1或α2前膠原(Pro-α1或Pro-α2)鏈的基因(即COL1A1和COL1A2)突變，導致Ⅰ型膠原合成障礙。結締組織中膠原含量(尤其是Ⅰ型膠原)下降及功能缺陷導致相應部位出現病變，其中最突出的是骨骼的病變。由于骨小梁中沉積的網狀纖維不能成熟為膠原纖維，引起骨小梁成熟障礙，導致骨皮質及骨松質內的骨小梁減少，結構紊亂且鈣化不全，易引起骨折的發生。當反復發生骨折時，成骨細胞及其前體干細胞則增生活躍，形成高度增生的骨痂[3]。除骨骼外，其他結締組織如皮膚、筋膜、肌腱、韌帶、動脈等也常被累及。本例中存在顱骨缺損，雙側肱骨及股骨均出現粉碎性骨折，鏡下證實骨小梁細小及鈣化不全，符合OI的臨床表現。另外，腕、肘、膝關節的脫位，可能與關節周圍肌腱、韌帶等膠原纖維數量減少及功能減弱有關。

根據病變的嚴重程度，可將OI分為四型：Ⅰ型最為輕微，無肢體變形；Ⅱ型為圍產期致死型；Ⅲ型存在嚴重長骨畸形；Ⅳ型介于Ⅰ和Ⅲ型之間，嚴重程度不等，臨床表現差異大[4]。其中，Ⅱ型OI患者常表現為早產和妊娠期胎型過??；長骨骨質疏松嚴重，在子宮內骨折或不正常的體位(常呈褶皺的圓柱狀)，腿部彎曲呈蛙型；顱骨開放性損傷[5]。結合本例患兒相對的低體重，骨、關節病變，圍生期死亡等特點，考慮其為Ⅱ型。Ⅱ型常合并多發性骨折，易因呼吸系統或顱腦損傷而死亡[6]。也有學者認為導致OI患者因呼吸衰竭而死亡是多發性因素，如肺部或膈肌發育等共同導致的，而并非脊柱或肋骨病變單一因素造成[7]。本例患兒為剖宮產，胸廓及顱腦未見明顯損傷，卻因羊水吸入后呼吸衰竭死亡，考慮其與肺部發育或臍帶及胎盤病變有關，但因并未送檢臍帶及胎盤而無法證實。另外，基于胎盤及臍帶與骨組織同源于中胚層，是否Ⅱ型患者的低體重、早產、新生兒窒息與胎盤及臍帶中Ⅰ型膠原蛋白合成障礙有關，有待進一步研究證實。

對于發病率低的致死性先天性畸形，通過尸檢不僅能明確死亡原因，對提高此類疾病的認識，減少醫療糾紛的發生也具有重要意義[8]。在對因OI死亡的新生兒進行尸檢時，需要注意以下幾點：(1)需結合臨床表現及實驗室檢查進行系統的解剖。多發性骨折需要與外傷、虐待等導致的骨折鑒別[9]。(2)留存胎盤及臍帶，綜合分析死亡原因。(3)提示臨床醫師及患者家屬進行基因檢測，為產前預測胎兒結局、指導臨床決策提供依據[10]。