腎上腺皮質癌19例臨床病理特征

張 鑫，方三高，石海燕，王路祎

腎上腺皮質癌(adrenocortical carcinoma， ACC)是起源于腎上腺皮質的惡性腫瘤，臨床分期是重要的預后因素，早期診斷、手術完整切除并聯合輔助放、化療的患者5年生存率可高達80%。然而，ACC在診斷時通常已為晚期，5年生存率<15%，即使在行根治性手術后，其復發率和轉移率也較高[1]。本文收集19例ACC，分析其臨床病理學特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷，旨在提高臨床與病理醫師對ACC的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2016年1月～2019年12月廣東省佛山市第一人民醫院(5例)和中國人民解放軍陸軍特色醫學中心(14例)存檔的ACC標本。另選廣東省佛山市第一人民醫院存檔的腎上腺皮質腺瘤60例作為對照。所有病例均由4名副高以上的病理醫師診斷。臨床病史資料來自電子病歷，采用電話隨訪。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，行HE染色和免疫組化EnVision法染色。抗體SF-1、α-inhibin、Melan-A、Calretinin、CK、vimentin、Syn、CgA、CD56、Ki-67等，均購自北京中杉金橋公司。另行網狀纖維染色，觀察腫瘤組織中的網狀結構的情況。

1.3 結果判斷網狀纖維染色評分標準：網狀骨架結構無缺失為1分；輕度缺失(<25%)為2分；局部缺失(25%～50%)為3分；顯著缺失(> 50%)為4分。

2 結果

2.1 臨床特點19例ACC中男性13例，女性6例，年齡26～85歲，年齡45.4歲，中位年齡46歲。發病部位：左側腎上腺9例，右側10例。患者無特異性臨床表現，包括腹部腫塊、腹痛、腹脹等。10例以發現腎上腺腫塊入院，6例以腹部疼痛入院，3例以激素相關癥狀(Cushing綜合征、男性乳腺發育)就診。初次入院臨床分期：Ⅱ期6例，Ⅲ期9例，Ⅳ期4例。

2.2 病理特征ACC：切面灰白、灰黃色，伴出血、壞死囊性變，瘤體直徑7.0～16.0 cm，平均10.6 cm。皮質腺瘤：切面呈金黃色，直徑通常<4.0 cm，平均2.6 cm。鏡下最常見的組織學特征是片狀、巢團狀或腺泡狀排列的瘤細胞被纖細的血竇樣腔隙分割，部分間質纖維化顯著，胞質嗜酸性，形態學與肝細胞癌較難鑒別(圖1)。可見大片或灶性壞死，核分裂象在同一腫瘤不同區域差異較大；瘤細胞形態可溫和，個別病例胞質嗜酸性顯著(圖2)，亦可以怪異型大細胞為主(圖3)，呈高級別核，甚至伴肉瘤樣分化，間質可出現黏液樣變，可見脈管內癌栓或包膜累犯。

圖1 瘤細胞排列成腺泡狀、腺管狀或梁索狀，類似肝細胞癌 圖2 瘤細胞胞質嗜酸性顯著 圖3 可見怪異型大細胞 圖4 瘤細胞SF-1呈強陽性，EnVision法 圖5 瘤細胞α-inhibin呈陽性，EnVision法 圖6 瘤細胞達Melan-A呈陽性，EnVision法 圖7 瘤細胞Syn呈陽性，EnVision法 圖8 ACC中部分巢狀結構消失，網狀纖維染色斷裂，或者呈不連續的網狀纖維染色 圖9 網狀纖維染色皮質腺瘤示均勻一致完整的巢狀結構

2.3 免疫表型及網狀纖維染色ACC中SF-1(100%，19/19)均陽性(圖4)，α-inhibin(52.9%，9/17)部分強陽性(圖5)，Melan-A(73.7%,14/19)局灶或部分陽性(圖6)，α-inhibin和Melan-A共陽性(47.1%，8/17)，α-inhibin和Melan-A均陰性(21.1%，4/19)，Syn(84.2%，16/19)部分陽性(圖7)，CgA(100%，18/18)陰性。其他標志物CKpan(26.7%,4/15)、CD56(66.7%,6/9)、vimentin(100%，15/15)和Calretinin(37.5%,3/8)陽性。瘤細胞Ki-67增殖指數7例為5%～8%，7例為10%～15%，其余5例為20%～50%。60例皮質腺瘤Ki-67增殖指數均<3%。ACC中存在巢狀結構消失，網狀纖維染色斷裂，或者呈不連續的染色(圖8)，高級別ACC中尤為明顯，低級別ACC中部分分化好的區域可有巢狀結構，網狀結構評分2例2分，11例3分，6例4分。60例皮質腺瘤均顯示均勻一致的巢狀結構(圖9)，網狀結構評分均為1分。

2.4 預后本組除1例失訪，18例隨訪4～76個月，平均24個月。2例為新發病例，術后隨訪6～7個月，患者一般情況良好。9例隨訪4～32個月(平均16個月)，死于肺、骨或腹腔廣泛轉移。4例隨訪8～24個月(平均14.5個月)，出現腫瘤復發或肝、肺等轉移。3例隨訪時間最長的患者存活，其中1例接受化療，術后隨訪42個月發現累及腰大肌及腎臟；1例隨訪72個月存活，1例隨訪76個月發現肝轉移。

3 討論

ACC任何年齡均可發病，有2個高峰發病年齡，主要為1～5歲的兒童和40～50歲的成人。高達90%的兒童患者，臨床表現為激素過多[2-4]。40%～60%的成人患者有腎上腺類固醇激素過多的癥狀和體征。無激素過多的患者中，50%的患者有腹部腫塊，50%的患者因健康體檢偶然發現。本組19例患者中男性居多，年齡26～85歲，平均45.4歲，中位年齡46歲，與文獻報道一致。

WHO(2017)內分泌器官腫瘤分類中有關ACC的診斷標準采用Weiss評分系統[5]。有學者指出核分裂象和Ki-67增殖指數是ACC獨立的預后和預測因子。核分裂象<20個/50 HPF為低級別ACC，≥20個/50 HPF為高級別ACC。根據Ki-67增殖指數將ACC分為低危組(<10%)、中危組(10%～19%)、高危組(≥20%)。按照以上標準，本組19例ACC中低危組7例，中危組7例，高危組5例。隨訪顯示低危組與中危組均有死亡病例，而高危組最長隨訪時間24個月，患者均存活。兩兩比較差異無統計學意義，這可能與本組收集的病例數有限及隨訪時間較短有關。

2002年修訂版Weiss評價標準包括5項評分指標，定義為核分裂象>5個/50 HPF為2分，非典型核分裂象為1分，透明細胞占全部腫瘤<25%為2分，壞死為1分，包膜侵犯為1分，如果≥3分需考慮ACC[6]。2007年Blanes等[7]報道腎上腺皮質腫瘤(adrenocortical tumors, ACT)核分裂象>5個/50 HPF可直接診斷為ACC，盡管許多學者不同意該診斷標準，認為僅靠單一的核分裂象易導致過度診斷，但也從側面提示核分裂象在ACT的良惡性判讀中有重要的參考價值。對具有嗜酸細胞特征或黏液變的ACT，如發現核分裂象時，要高度警惕ACC。如果僅滿足核分裂象這一標準，推薦診斷為不典型ACT。2009年Volante等[8]提出網狀纖維染色對ACC的敏感性為100%，特異性為100%。正常腎上腺皮質、腎上腺皮質腺瘤網狀纖維染色圍成均勻一致的巢狀結構，而ACC巢狀結構消失，或者呈不連續的網狀纖維染色[9]。本組結合Weiss評分系統聯合網狀纖維染色及Ki-67增殖指數，能夠準確診斷ACC。ACT的特殊類型包括嗜酸型、黏液型、肉瘤樣型、兒童型等。嗜酸型ACC與普通型ACC的診斷標準不一致，診斷采用Lin-Weiss-Bisceglia標準[5,10]。黏液型ACT良惡性診斷標準與普通型ACC一樣。肉瘤樣型ACC可有特殊的異源性間質成分，肉瘤樣成分>10%。兒童ACT不要輕易診斷為惡性，診斷標準與成人不同。

當遇到腹膜后或腎上腺巨大腫塊，應首先排除腎上腺癌。SF-1、α-inhibin和Melan-A均陽性提示其為腎上腺皮質起源，Syn和CD56陽性也提示皮質起源可能。本組19例ACC中，SF-1的陽性率為100%，α-inhibin的陽性率為52.9%，Melan-A的陽性率為73.7%，即使α-inhibin和Melan-A均陰性，也不能排除ACC，需聯合其它標志物及形態學綜合考慮。ACT與ACC易混淆，需充分取材，其具有嗜酸細胞或黏液變時，應診斷為不典型性ACT或不確定惡性潛能的ACT。本組6例在最初的診斷中均被診斷為不典型性ACT，隨訪患者均有復發或遠處轉移，提示對于不典型性ACT，結合臨床、影像學及術中所見非常重要，避免低診斷。

鑒別診斷包括皮質腺瘤、嗜鉻細胞瘤、腎細胞癌、血管肉瘤、去分化脂肪肉瘤、肝細胞癌等。皮質腺瘤體積較小，Ki-67增殖指數通常<3%，網狀纖維染色圍成均勻一致的巢狀結構，與本組觀察結果相似。腎細胞癌通常表達PAX8、PAX2、P504S、CD10等標志物。血管肉瘤表達血管源性標志物。去分化脂肪肉瘤不表達α-inhibin、Melan-A，表達MDM2、S-100、CDK4、p16，FISH檢測有MDM2基因擴增。肝細胞癌表達AFP、Hepatocyte及上皮性等標記，不表達α-inhibin、Melan-A、Syn、CgA和CD56等；表達Glypican-3的ACC易被誤診為肝細胞癌[11]。

近年，研究還發現新的免疫組化標志物輔助ACC的預后。聯合應用細胞骨架重塑因子VAV2與Ki-67增殖指數能夠更加可靠的預測ACC患者的預后。VAV2表達的增加與無瘤生存率和總生存率差密切相關。VAV2的表達增加通過SF-1呈劑量依賴性，并促進ACC細胞的侵襲[12]。ACC最常見轉移至肺、肝臟、脾臟和骨等部位。本組3例發生肺轉移，4例肝轉移，2例骨轉移。

總之，如果巢狀結構不明顯，透亮細胞少時，特別是嗜酸型和黏液型ACT，不要輕易診斷為良性。目前ACC尚無統一的良、惡性診斷標準，但有多項評價參考指標，主要包括WHO(2017)內分泌器官腫瘤分類中Weiss標準及Lin-Weiss-Bisceglia標準。良惡性的診斷應該參考多項指標綜合考慮，對于分化差的腫瘤，免疫組化檢測能夠確定ACC的起源，聯合網狀纖維染色和Ki-67增殖指數可做出明確診斷。