基于CT 影像組學特征預測腎透明細胞癌分化程度的研究

吳文杰，裴天龍，汪永康，王龍勝

（安徽醫科大學第二附屬醫院放射科，安徽 合肥 230601）

腎癌（renal carcinoma）約占所有成人惡性腫瘤的3%，是世界上第12 大最常見的癌癥[1]，2012 年診斷出33.8 萬新病例，每年約有10 萬人死亡[2]。腎透明細胞癌（clear cell renal cell carcinoma）是其中最常見的亞型，其在男性較女性更為常見，且發病率呈逐年上升趨勢[3，4]。腎透明細胞癌的分期和核分級被認為是最有力的生存預測因子，福爾曼分級系統（Fuhrman grading system，FGS）是目前應用最廣泛的核分級系統[5]。盡管腎透明細胞癌的檢測和診斷手段眾多，但大多數腎透明細胞癌是由于各種原因進行腹部超聲或計算機斷層檢查偶然發現的[6]。腎腫瘤活檢（renal tumor biopsy，RTB）是提供一種組織取樣的方法，以幫助腫瘤組織學和亞型診斷風險分層管理。雖然RTB 對腎透明細胞癌具有較高的診斷準確性，但RTB 是一種侵襲性的手術，其不能在多個部位對腫瘤進行取樣，不能區分腫瘤組織學亞型和核分級[7]。因此，腎透明細胞癌的影像組學研究日漸受到關注。隨著模式識別工具的增加和數據集規模的增加，醫學圖像分析領域呈指數級增長，這些進展促進了高通量定量特征提取過程的發展，從而將圖像轉換為可挖掘數據，并隨后對這些數據進行分析以提供決策支持，這種做法被稱為影像組學[8]。影像組學涉及到定量成像特征的高通量提取，目的是從放射圖像中創建可挖掘的數據庫，一般包括采集圖像、對所采集的圖像進行ROI 區域的勾畫、提取并篩選所需要的影像組學特征、建立影像組學模型，并對模型的診斷效能及臨床應用價值進行評估[9]，這種對圖像特征數據的深入分析和挖掘揭示了圖像與醫療結果之間的定量預測或預后關聯。本研究主要基于CT 影像組學特征對腎透明細胞癌分化程度進行預測，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本項研究經我院機構審查委員會批準，患者無需知情同意。收集2018 年12 月～2020 年12 月安徽醫科大學第二附屬醫院收治的102 例腎透明細胞癌患者作為研究對象，納入標準：①患者臨床及影像資料均通過我院圖片歸檔與通信系統（PACS）與病理數據庫連接；②均于術前2 周內行腹部CT 平掃+增強檢查；③術后病理標本均進行組織病理學評估，必要時進行免疫組化；④經1 位具有多年腎病理學經驗的病理科醫師重新檢查標本。排除標準：①進行手術前曾接受過治療；②同時患有其他腫瘤；③存在成像偽影，使后續分析出現困難。采用國際公認的Fuhrman 核分級系統進行分組（根據癌細胞核大小、外形、有無異型性及核仁的有無、大小等將腎透明細胞癌分為4 級，其中Ⅰ級細胞核相對一致；Ⅱ級細胞核輕度異型；Ⅲ級細胞核中到重度異型并可見明顯核仁；Ⅳ級細胞核重度異型并出現多核、巨核、奇異核改變），分為高分化組（Ⅰ～Ⅱ級）及低分化組（Ⅲ～Ⅳ級），各51 例；另將這些患者隨機按照7∶3 的比例分入訓練組72 例和驗證組30 例。

1.2 儀器與方法 掃描采用西門子64 層螺旋CT 掃描儀。根據常規斷層掃描，請患者雙手抱頭，從膈頂一直掃描至髂前上棘，所有CT 掃描獲得的平掃及三期增強圖像分別用縱隔窗顯示。掃描條件為層厚5 mm，準直64×0.625，管電流160～320 mA，管電壓120 kV，窗寬250～450 HU，窗位30～50 HU。檢查之前均對患者進行呼吸把控，去除患者身上所有金屬物品（包括手機、鑰匙等）。

1.3 圖像采集與分割 采用ITK-SNAP 軟件（Version 3.5.1，來源：http://www.itksnap.org）對所有納入的腎透明細胞癌患者圖像進行手動分割，選擇病灶最大層面，由1 名有3 年以上腹部影像診斷經驗的主治醫師對病灶進行分割，然后再由另1 名有10 年腹部影像診斷經驗的放射主任醫師確認，以保持腫塊勾畫的一致性。需要注意的是：應于腫瘤腫物邊緣勾畫輪廓，包括壞死、囊變和出血區域，但不包括正常腎組織、腎周或竇脂肪，見圖1。

圖1 腎透明細胞癌的手動分割勾畫ROI 示意圖

1.4 影像組學特征的提取、降維和建模 勾畫好ROI區域后，將原始圖像及勾畫后的圖像一并導入A.K軟件（美國通用電器公司開發，Analysis-Kit），對所采集的原始特征，首先去除冗余和不相關特征，使用套索方法（Lasso）選擇最優的特征子集構建最終模型，包括選擇常規參數lambda，根據最小的lambda選擇非零的系數來確定最后保留的特征數，最后保留具有顯著預測價值的特征。在確定特征個數后，選擇最具預測能力的特征子集，并對相應的系數進行評估，從而建立數據模型。

1.5 統計學方法 使用R 語言軟件Version 3.5.1 進行統計分析和作圖。不同分類及不同集合之間的紋理特征差異采用Wilcoxon 秩和檢驗。高分化組及低分化組提取的紋理特征數據分別進行方差分析與LASSO 降維運算，最終獲得顯著的紋理特征及受試者工作特征曲線（ROC），ROC 曲線及曲線下面積（AUC）用于評價單個特征及模型的預測效能。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影像組學特征提取 共提取10 個特征，其中7個來自動脈期，1 個來自門脈期，2 個來自靜脈期，沒有一個來自延遲期，見圖2。

圖2 選取出的10 個紋理特征

2.2 影像組學模型的診斷 由預測概率計算rad_score 值，并根據閾值給出分類結果，高分化組及低分化組組間分類結果比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖3。同時，在高分化組和低分化組之間建立評估模型，模型的ROC 曲線顯示，訓練組AUC=0.85（95%CI：0.75～0.92），靈敏度和特異度分別為0.79 和1.00，陽性預測率和陰性預測率分別為1.00 和0.65；驗證組AUC=0.90（95%CI：0.73～0.98），靈敏度和特異度分別為0.90 和0.89，陽性預測率和陰性預測率分別為0.95 和0.08，見圖4。

圖3 高分化組及低分化組分類結果的差異分布圖

圖4 模型性能的ROC 曲線分析圖

2.3 影像組學模型的臨床應用價值 建立腎透明細胞癌預測模型決策曲線（圖5），曲線顯示本研究影像組學模型在0～0.7 的較大閾值范圍內具有很好的臨床應用價值。

圖5 影像組學模型的臨床應用決策曲線

3 討論

由于腎透明細胞癌的轉移和預后與其分化程度密切相關，因此目前臨床對腎透明細胞癌的術前診斷要求不斷提高。而傳統的影像診斷受到影像醫師經驗以及主觀因素等的影響，無法準確提供其術前的相關信息，因此亟需更精確的術前診斷方法。

目前，應用影像組學手段進行腎臟疾病的相關研究已經取得了許多進展,如Deng Y 等[11]應用CT紋理分析對腎透明細胞癌和乳頭狀細胞癌進行了鑒別，并對Furrman 核分級進行了預測；顏蕾等[12]結合患者臨床特征和影像特征的組學方法建立了術前預測均質腎透明細胞癌和腎乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤的影像組學模型，該研究使用了患者的三期增強圖像，所得模型的敏感性和特異性均較高；王平等[13]建立了基于增強CT 的影像組學模型來鑒別腎透明細胞癌和腎非透明細胞癌；Shu J 等[14]利用CT 的影像組學特征來預測高低級別腎透明細胞癌；韓冬等[15]使用WHO/ISUP 分型對基于影像組學的腎透明細胞癌進行了術前預測。本研究選取了102 個研究對象，納入了所有對象的腹部CT 平掃+三期增強圖像，提取了共396 個影像特征，利用mRMR 去除冗余和不相關特征后，再利用套索方法最終選取出10個最具預測意義的特征，其中7 個來自動脈期，1 個來自門脈期，2 個來自靜脈期，沒有一個來自延遲期。經Wilcoxon 檢查后高分化組及低分化組組間分類結果比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；同時，在高分化組和低分化組之間建立評估模型，模型的ROC 曲線顯示，訓練組AUC=0.85（95%CI：0.75～0.92），靈敏度和特異度分別為0.79 和1.00，陽性預測率和陰性預測率分別為1.00 和0.65；驗證組AUC=0.90（95%CI：0.73～0.98），靈敏度和特異度分別為0.90 和0.89，陽性預測率和陰性預測率分別為0.95 和0.08，提示模型的AUC 值、靈敏度、特異度、陽性預測率和陰性預測率均處在較高的水平，取得了較好的成果。此外，建立腎透明細胞癌預測模型決策曲線顯示，本研究影像組學模型在0～0.7 的較大閾值范圍內具有很好的臨床應用價值，提示基于傳統CT 影像的影像組學，不但能提高診斷準確率，還能提供肉眼無法觀察的疾病內部特征及一系列量化病灶異質性的相關參數[16]，得到疾病個體差異，進而為腫瘤分型、臨床治療方案選擇和預后提供依據。本研究對于腎透明細胞癌的術前分化程度的預測模型，在無創的前提下，較為準確的提供了患者的術前診斷信息，對于臨床有一定的指導價值。

此外，本研究利用mRMR 及LASSO 的篩選技術，獲得了10 種高階紋理特征（灰度共生矩陣及游程矩陣），對于腎透明細胞癌的異質性有了較好的反映。為了減少不同組別間因研究對象數量不同所導致的過擬合，本研究所納入的高級別腎透明細胞癌和低級別腎透明細胞癌數目保持了一致，在進行分配訓練集和驗證集時不同組別的數目分別對應，這樣訓練集和驗證集的不同組別間可以分別比較，結果發現應用基于CT 的影像組學預測腎透明細胞癌分化程度的模型具有很好的診斷價值，與傳統影像學方法相比，影像組學方法保持了無創性這一優勢，同時極大的提升了對患者影像學資料的信息挖掘，對臨床治療的指導意義更大[17-20]。與Shu J 等[14]研究相比，本研究的特征提取稍有不足，但本研究是對于所有對象的平掃及三期增強圖像進行綜合分析，從而得出涵蓋較多影像細節的模型，所得模型的敏感性和特異性也相對較佳。但本研究也存在著一些局限性，首先，本研究采用了嚴格的納入及排除標準，這一定程度上保證了實驗對象的一致性，但同時也導致了本研究對象相較于同類型的其他影像組學研究稍顯不足，因近年來影像組學的研究從單中心的個人研究，逐漸發展趨向于多中心、大數據的聯合研究，因此本研究的成果仍待進一步的深入拓展；其次，掃描機器的不同，掃描參數及使用對比劑藥量等會直接影響最終圖像的一致性，再加上影像組學的圖像選取還無法做到全自動化完善，手動勾畫的過程存在不可避免的偏倚，其均會對最終模型的診斷效能造成影響；最后，本研究選取的腹部平掃+增強三期圖像的二維截面（病灶最大面積），所取得的信息僅限于病灶的某一平面，無法獲得病灶的三維特征，這也有待日后進一步的研究。

綜上所述，基于CT 的影像組學模型對術前預測腎透明細胞癌分化程度有著較好的效果，可以對臨床工作起到一定的指導作用。