增加骨密度保健食品配方規律及對監管研發建議

薩 翼

(國家市場監督管理總局食品審評中心,北京 100070)

骨密度是骨骼組織礦物質的密度,間接反映骨骼的健康狀況,是骨骼強度的一個重要指標。骨密度是骨質疏松的一個判定指標,骨骼強度減弱會導致骨折風險增加。骨密度受遺傳、內分泌、飲食、運動等多種因素影響[1],隨著年齡增長,中老年人骨礦物質流失增加、女性更年期和絕經也導致骨礦物質密度出現降低。臨床治療上骨密度通常選用化學藥物[2]、激素[3]、中成藥[4]等治療手段,通過增加鈣的含量、提高患者雌激素水平,對破骨細胞分泌細胞因子而降低骨吸收的過程進行抑制,促進破骨細胞凋亡,增加成骨細胞活性等機理增加骨密度。

近年來國內外研究發現部分原料用在膳食補充劑中也具有增加骨密度的作用,例如鈣制劑、氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、姜黃素等[5],通過對國內外上市的膳食補充劑所用原料進行調查,其作用原理也是通過了補鈣、增加體內雌激素水平等來實現骨密度的增加。2003年原衛生部發布了《保健食品檢驗與技術評價規范》,其中規定了保健功能為“增加骨密度”的評價方法,截至2019年12月,我國共批準500余個保健功能為增加骨密度的注冊保健食品,申請注冊的產品需要經過動物實驗驗證其是否有增加骨密度的保健功能,因此對我國批準的保健食品深入分析,將為下一步注冊審評和監督管理提供重要的依據。本文通過對我國批準的增加骨密度保健食品配方所用原料進行梳理,通過軟件數據挖掘探究原料配伍之間的規律,最后根據現行的法規對此類產品未來研發和審評提出了建議。

1 材料和方法

1.1 增加骨密度產品配方來源

產品配方來源于國家市場監督管理總局食品審評中心的保健食品注冊管理信息系統數據庫。該數據庫完整收錄2003年以來批準的保健食品信息,2003年以前的保健食品由衛生部批準,由于部分配方數據在該系統中信息不全,因此本文僅對2003年以后國家食品藥品監督管理局批準的產品進行了統計。

1.2 數據庫的建立

本次數據收集將保健功能中含有增加骨密度的產品均作為數據來源,共收集產品517個,其中68個產品申報了兩個保健功能。收集到配方后,將每個產品的原料和輔料進行人工區分,最終只將產品原料納入Excel數據庫中。

1.3 數據分析處理

數據分析前先對原料名稱統一規范,如“L-抗壞血酸”、“L-抗壞血酸鈣”、“維生素C”統一規范為“維生素C”等;由于氨基葡萄糖鹽酸鹽和硫酸鹽均為氨基葡萄糖鹽類,故統計時將兩者統一規范為“氨基葡萄糖鹽”,對兩者使用情況在統計結果中將單獨說明。通過excel軟件清洗后的數據庫,采用SPSS Modeler 18.0軟件、對各原料的使用頻數進行分析,再以原料使用頻數最高的碳酸鈣和中藥使用頻數最高的淫羊藿為例,通過網絡圖分析原料配伍使用情況,最后使用關聯規則Apriori算法對配方高頻次使用原料進行關聯度的分析。

2 結果與分析

2.1 單味原料使用頻數情況分析

2003年至2019年我國共批準增加骨密度產品517個,共涉及192個原料,原料使用頻數為2132次。使用頻數≥10的原料共26個,具體見表1。原料包括了鈣制劑,氨基葡萄糖和硫酸軟骨素等化合物,以及動物全骨、膠原蛋白肽類的食品補充物質,和淫羊藿、補骨脂等中藥原料。

表1 增加骨密度保健食品的原料使用頻數≥10的原料Table 1 Materials uses To increase bone density of dietary supplement with a frequency greater than 10

本次統計中氨基葡萄糖鹽包括鹽酸氨基葡萄糖和硫酸氨基葡萄糖共268個,其中鹽酸氨基葡萄糖共231個,硫酸氨基葡萄糖37個。由于二者均為氨基葡萄糖鹽,本次統計不再分別計算處理。

2.2 含有碳酸鈣原料的增加骨密度產品配方配伍分析

根據上述統計,碳酸鈣的使用頻數最高,因此以此為例對增加骨密度保健食品配方進行配方原料和配伍分析。

2.2.1 配方原料分析 309個含有碳酸鈣產品的配方中涉及除碳酸鈣以外的原料105個,可以看出鈣做為骨骼的重要組成部分,在配伍時常被使用,其中氨基葡萄糖鹽和硫酸軟骨素的使用頻率較高。

表2 以碳酸鈣為原料的增加骨密度保健食品中 其他原料使用頻數≥10的原料Table 2 Other raw materials with calcium carbonate as main substance to increase bone density of dietary supplement used more than 10 times

2.2.2 網絡圖分析 為了闡述配方中含有碳酸鈣的產品中原料配伍的關聯性,對配方中使用頻數≥10的原料進行了關聯網絡分析,見圖1,圖中線條的粗細與關聯頻數呈正比關系。可以看出碳酸鈣與氨基葡萄糖鹽、碳酸鈣與硫酸軟骨素、碳酸鈣與酪蛋白磷酸肽等的二階關聯原料配伍頻數很高,是常用的配伍組對。

表3 含有碳酸鈣配方的增加骨密度產品配伍關聯情況Table 3 Correlation of bone mineral density products containing calcium carbonate formula

圖1 碳酸鈣為主要原料配伍關聯(支持度≥10%)Fig.1 Compatibility relation of calcium carbonate as main raw material(degree of support≥10%)

2.2.3 關聯分析 根據SPSS Modeler18.0軟件中Apriori建模,進一步挖掘含有碳酸鈣的增加骨密度產品中原料配伍的關系,設置支持度10%(支持度反映了規則的普遍性),置信度≥80%(置信度反映了規則的可靠性),最大前項數為5,提升≥1(提升值反映了相關性的強弱,通常≥1時具有統計意義)為條件,關聯結果見表3。可以看出常用的配伍組對有碳酸鈣與大豆異黃酮,碳酸鈣與淫羊藿等,三個及以上原料配伍主要包括了碳酸鈣,維生素D,硫酸軟骨素、氨基葡萄糖鹽、膠原蛋白、酪蛋白磷酸肽共6個原料中。這6種原料也是國外在用于補鈣、緩解關節疼痛、潤滑關節的膳食補充劑主要原料。

2.3 含有淫羊藿原料的增加骨密度產品配方配伍分析

根據表1的統計,26個增加骨密度的原料中使用頻數高的原料包括11種中藥,本文以使用頻數最高的淫羊藿為例,分析含有該原料的產品中配伍關系。

2.3.1 配方原料分析 含有淫羊藿87個配方中,涉及原料61個,其中使用頻數≥10的原料共11個。包括了氨基葡萄糖鹽、硫酸軟骨素、維生素D等化合物,以及骨碎補、杜仲等中藥原料,具體原料使用頻數見表4。

表4 淫羊藿為原料的其他原料使用頻次大于10的原料Table 4 Other raw materials using epimedium as raw material

2.3.2 網絡圖分析 為了闡述配方中含有淫羊藿的產品中原料配伍的關聯性,對配方中使用頻數≥10的原料進行了關聯網絡分析,見圖2,圖中線條的粗細與關聯頻數呈正比關系。可以看出,淫羊藿與碳酸鈣,淫羊藿與骨碎補、淫羊藿與氨基葡萄糖鹽等的二階關聯原料配伍頻數很高。

圖2 淫羊藿為主要原料配伍關聯,支持度≥10%Fig.2 Compatibility relation of epimedium as main raw material,degree of support≥10%

2.3.3 關聯分析 根據SPSS Modeler18.0軟件中Apriori建模,條件設置同碳酸鈣原料的關聯分析條件,關聯結果見表5。可以看出與淫羊藿常見配伍使用的中藥主要由丹參、珍珠粉、補骨脂、骨碎補,搭配使用的食品原料包括大豆提取物、酪蛋白磷酸肽、維生素D,此外淫羊藿也與硫酸軟骨素搭配使用。

表5 含有碳酸鈣配方的增加骨密度產品配伍關聯情況Table 5 Correlation of bone mineral density products containing calcium carbonate formula

3 討論、研發及監管建議

3.1 增加骨密度保健食品配方原料的特點

骨骼健康需要鈣、維生素D[6]、鎂、鉀、維生素K等營養素,骨密度降低與營養素缺乏、代謝異常、雌激素水平等直接相關。從現行增加骨密度保健功能評價方法和適宜人群看,保健食品的適宜人群僅為中老年人;從已批準產品原料看,包括了含有鈣和其他骨營養物質的動物全骨、鈣鎂等營養素、促進骨細胞代謝的氨基葡萄糖類、增加骨細胞介導的骨形成的膠原蛋白類等[7],此外使用了可以促進骨細胞增殖分化等的中藥。從現有對骨密度減少機理研究上看,保健食品使用的原料種類,在發揮增加骨密度的作用機制上與現代研究預防骨密度減少的食物補充理念基本一致[8]。

3.1.1 含鈣原料仍然是增加骨密度產品主要原料之一 從上述統計可以看出,75%以上的產品中都含有鈣來源的原料(包括碳酸鈣,檸檬酸鈣,乳酸鈣等)。雖然鈣是骨骼支撐的重要物質,但單純鈣并不一定能直接增加骨密度。對于長期補鈣對骨密度的影響是有利還是有弊都引起過學術界的爭論[9]。2005年《新英格蘭雜志》報道了對36282名50～79歲以上健康婦女服用鈣劑和維生素D長達7年的追蹤研究,發現補充鈣和維生素D可以使髖部骨密度有微小但顯著的改善,但未能降低骨折的風險,同時卻增加了腎結石的風險[10];有報道[11]對中國青年女性服用2年鈣劑產品后骨密度進行調查,攝入劑量高的人群骨密度顯著增加。對補鈣有益的研究中發現鈣離子對成骨細胞的分化和增值有一定的促進作用[12]。然而長期服用大量鈣劑產品卻會導致心血管系統、胃腸道疾病的發生[13]。我國保健食品早期也僅批準過極少數以單純補鈣為原料的產品,未批準過單方其他原料能夠具有該功能的產品。但從已批準的增加骨密度保健食品配方配伍看,鈣原料多與維生素D、氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、膠原蛋白、酪蛋白磷酸肽等原料同時配伍使用。現代研究表明,氨基葡萄糖和硫酸軟骨素在增加骨密度方面和鈣同時使用時具有協同作用[14],二者同時使用時還能促進人體的關節軟骨細胞中II型膠原蛋白的合成,從而減少軟骨細胞死亡,保持軟骨細胞外的基質合成和分解代謝平衡[15-16];酪蛋白磷酸肽對鈣吸收有促進協同作用;牛羊等動物全骨有益于骨細胞增殖等。從統計數據看,鈣原料還加入到含中藥的產品中,應該是從研發角度和作用機理上考慮,注冊申請人考慮了同時需要補充和提高鈣在骨骼形成中的吸收利用的因素。

3.1.2 含有淫羊藿等中藥原料也加入到增加骨密度產品 中藥在骨密度降低的防治過程中也發揮了重要的作用,研究發現淫羊藿、補骨脂、杜仲等原料對于改善骨微結構,提升骨生物力學性能發揮了功效[17]。從數據統計看,淫羊藿使用頻數為中藥原料中使用頻數最多的原料。從目前對淫羊藿的臨床研究發現,淫羊藿通過降低血清PINP(I型前膠原氨基端前肽)來降低破骨細胞活性,同時 I型膠原羧基端肽β頁特殊序列(β-CTX)指標上升[18];淫羊藿總黃酮防治骨質疏松可能與促進骨細胞分化、增值,具有類激素樣作用有關[19];淫羊藿苷可激發骨骼細胞分泌鈣素,增加鈣化結節的數量[16],還能促進軟骨細胞分化增殖及抑制過度凋亡,加強對細胞代謝的相關蛋白調節[20],有效發揮軟骨保護作用[21],使骨骼穩定堅固,同時可通過抑制破骨細胞融合蛋白在機體的表達來抑制破骨細胞分化[22]。

3.2 從注冊審評看增加骨密度產品配方配伍要求及對產品研發的啟示

根據《保健食品注冊審評審批工作細則》,注冊產品申報時應提供產品配方配伍及用量具有保健功能的科學依據和具有安全性的科學依據。

3.2.1 配方原料的標準和使用 從目前增加骨密度產品的配方原料看,對于中藥而言,目前所用的中藥均列入了現行《中國藥典》,并根據衛生部51號文[23]中屬于保健食品可用物質;鈣、鎂等營養素的化合物已列入保健食品原料目錄;膠原蛋白肽做為普通食品原料已經有了食品安全國家標準(GB 31645-2018);酪蛋白磷酸肽做為食品強化劑也有食品安全國家標準食品強化劑標準(GB 31617-2014);硫酸軟骨素應符合《中國藥典》的有關規定;鹽酸氨基葡萄糖應符合國家藥品標準第16冊WS1-XG-028-2001標準執行;硫酸氨基葡萄糖應參照鹽酸氨基葡萄糖的質量要求。目前氨基葡萄糖和硫酸軟骨素都使用了國家藥品標準,在國外,美國等國家也將硫酸軟骨素和氨基葡萄糖列入膳食補充劑的使用范圍,其產品用于緩解骨關節炎疼痛,骨關節潤滑,我國也批準了多個含此類成分的保健食品。因此,從配方原料上看,用于增強骨密度的原料使用時間較長。

3.2.2 配方配伍情況 可以看出,目前的配方配伍呈現出營養素等化合物結構比較明確的原料互配、中藥與結構明確的化合物互配的情況。申請人提供互配的依據多基于目前骨健康的西方醫學理論,將有助于骨健康的原料直接合并使用,但是對于中藥原料與食品藥品原料的互配依據依然存在不十分充足的情況,如果做為中藥使用,配伍往往缺乏中醫藥理論的支持;如果以中藥提取物配伍,則應該通過對提取物中成分研究情況和其他原料的協同關系加以證明。

3.2.3 長期使用的安全性 保健食品原料的安全性直接影響到未來產品的安全性。根據上述對配方原料的分析,頻數較高的原料使用時間均較長,但隨著科學的不斷進步發展,也逐漸發現部分原料可能對特別人群存在安全隱患。其中氨基葡萄糖做為保健食品類似產品原料在國外使用也已經多年,對其的研究也較為深入,根據氨基葡萄糖目前主流的兩種生產工藝情況和實際使用情況,歐洲食品安全局、德國聯邦風險評估研究所、新加坡等部門在對使用此原料的使用過程中,提出對于葡萄糖代謝受損人群,建議將特別是糖尿病人群等需要謹慎使用[24-26]。國外上市的產品也可見將糖尿病人群列入注意事項,因此未來對于氨基葡萄糖的原料如何使用及每日食用量的范圍更加安全有待進一步細化。另外淫羊藿在古代本草和《中國藥典》中均未記載有毒性作用,但近年來由于淫羊藿基源較多,炮制不規范等原因,臨床使用發現大量長期食用時可能產生肝毒性、引發心血管疾病[27],因此對于中藥使用范圍和用量應該嚴格把控[28]。此外,中藥與食品藥品互配的合理依據還應該繼續深入研究,以保證產品長期食用的安全性。目前我國批準含有上述成分的增強骨密度保健食品時,適宜人群標注中老年人,不適宜人群為少年兒童,孕婦,乳母,其對特殊人群的食用安全性已經做到基本控制,但未來研究需根據科學依據再進一步細化不適宜人群和注意事項。

保健食品以預防疾病為目的,消費者通常希望購買使用保健食品來維持身體健康水平,隨著人口年齡老齡化,除了健康的生活方式外,增強骨密度保健食品未來在人群中的需求也不斷增加,如何研發和生產出食用安全、有效,質量可控的產品,是需要研發人員、監督管理部門跟隨科學發展和技術進步不斷規范完善的過程。