白塞病合并布加綜合征4例并文獻復習

羅俊麗 張國華 高 蘭 張令令 王玉華

(首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院風濕免疫科，北京 100038)

白塞病(Beh?et’s disease，BD)是一種多系統性血管炎性疾病，目前病因尚未明確，以反復發作的口腔和外陰潰瘍、眼炎為主要特征，因此也稱為口-眼-生殖器三聯征[1]。當BD病變累及靜脈時，其主要表現為血栓形成[2]；而當BD累及肝靜脈和(或)其開口以上的下腔靜脈導致阻塞時，可出現惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、黃疸、肝大、腹腔積液等布加綜合征(Budd Chiari syndrome，BCS)的臨床表現[3]。BCS是BD的少見合并癥，但由于BD起病隱匿，當患者因BCS臨床表現就診時，追問患者病史時患者往往已出現較長時間的BD臨床表現，因此BD合并BCS患者的預后較差。目前國內尚無相關文獻報道。本研究收集2016年5月至2020年10月首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院風濕免疫科收治并確診為BD合并BCS患者的臨床資料，并復習相關文獻，分析患者臨床表現、相關輔助檢查及治療，以期指導臨床中該類型患者的診治。

1 臨床資料

1.1 診斷標準

BD的診斷依據1989年BD國際研究小組(International Study Group, ISG)發布的分類診斷標準(滿足第1項加2～4 中的任意2項可診斷BD)[4]及2014年發布的BD國際分類診斷標準(各項相加積4分或4分以上可診斷BD)[5]。當BD患者出現惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、黃疸、肝大、腹腔積液等，影像學結果提示肝靜脈和/或其開口以上的下腔靜脈阻塞，且除外骨髓增殖性疾病、惡性腫瘤、蛋白C、蛋白S缺乏癥等導致的BCS，則BD合并BCS診斷成立。

1.2 病例資料

1)病例1:患者女性，28歲，主因“反復口腔潰瘍5年，乏力、憋喘8個月”于2016年5月入院。患者5年前開始出現反復口腔潰瘍，伴結節紅斑，8個月前出現乏力、憋喘，雙肩關節腫痛，惡心、嘔吐、腹脹。

輔助檢查：總膽紅素76.3 μmol/L, 直接膽紅素50.8 μmol/L，間接膽紅素25.5 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)28 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)36 U/L，白蛋白30.2 g/L，C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)12.14 mg/L，紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)17 mm/h。下肢血管超聲：右股總、股淺靜脈及大隱靜脈血栓形成，左股總、股淺靜脈血栓形成；胃鏡：食管胃底靜脈曲張、門脈高壓性胃病；電子計算機斷層掃描(computed tomography,CT)(外院)示：下腔靜脈、肝靜脈閉塞，髂總靜脈、雙側髂內靜脈、股靜脈、腎靜脈閉塞。

治療及預后：患者2年前于外院診斷為白塞病，予潑尼松龍、秋水仙堿、硫酸羥氯喹治療(具體量不詳)；8個月前予潑尼松龍、環磷酰胺、華法林抗凝及腹腔積液引流、利尿等治療；于本院入院后繼續予潑尼松龍、環磷酰胺及華法林治療，住院期間患者突發意識不清，考慮肝性腦病，給予對癥處理，肝性腦病癥狀好轉后出院。半年后隨診，患者死亡。

2)病例2：患者男性，50歲，主因“反復口腔潰瘍10年，腹脹8個月”于2018年3月入院。患者10年前開始出現反復口腔潰瘍，3年前于當地醫院診斷為白塞病，給予激素及硫酸羥氯喹治療，8個月前出現腹脹，外院予保肝、利尿等對癥治療。

輔助檢查：總膽紅素72.6 μmol/L, 直接膽紅素48.9 μmol/L，間接膽紅素23.7 μmol/L，ALT 47 U/L，AST 142 U/L，白蛋白31.1 g/L，CRP 15.26 mg/L，ESR 19 mm/h；超聲示：肝中、肝左靜脈閉塞呈條索狀，下腔靜脈肝段及肝下段陳舊性閉塞；CT：雙側髂總靜脈、雙側腎靜脈血栓，門脈下端及腸系膜上段血栓。

治療及預后：3年前診斷為白塞病，予潑尼松、硫酸羥氯喹治療(具體量不詳)，8個月前開始予華法林抗凝及對癥治療；于本院入院后繼續予潑尼松龍、華法林及保肝治療，患者癥狀改善后出院。隨診半年，患者死亡。

3) 病例3：患者男性，28歲，主因“反復口腔潰瘍9年，憋喘、乏力1個月”于2019年9月入院。患者9年前出現反復口腔潰瘍，1個月前出現活動后憋喘、乏力，伴惡心、嘔吐。

輔助檢查：總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素正常，ALT 110 U/L，AST 105 U/L，白蛋白31.8 g/L，CRP 51.9 mg/L，ESR 17 mm/h；超聲示：雙側胸腔積液、腹腔積液；腹部CT：下腔靜脈肝內及肝下段血栓形成并不完全閉塞(圖1)；血管超聲：上腔靜脈近心段閉塞，左頸內靜脈近心段閉塞，左頸段胸導管回流不良；肝臟血管超聲示：肝中靜脈近心段陳舊性血栓伴梗阻，肝右靜脈陳舊性閉塞，下腔靜脈陳舊性靜脈血栓。

圖1 BD合并BCS患者的下腔靜脈血栓形成

治療及預后：入院后予甲強龍、環磷酰胺、秋水仙堿、英夫利昔單抗及華法林抗凝治療，患者癥狀明顯好轉后轉外科行下腔靜脈造影+下腔靜脈球囊擴張成形術+肝靜脈成形術，隨診1年，患者病情穩定。

4) 病例4：患者女性，20歲，主因“反復口腔、外陰潰瘍4年，腹痛、乏力20余天”于2020年10月入院。4年前出現反復口腔潰瘍、外陰潰瘍，伴發熱，未系統診治；20余天前出現腹痛、腹脹、乏力，伴雙下肢水腫。

輔助檢查：總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素正常，ALT 91 U/L，AST 83 U/L，白蛋白25.5 g/L，CRP 127.29 mg/L，ESR 27 mm/h；腹部CT：下腔靜脈及三支肝靜脈血栓形成，左腎靜脈血栓；心臟超聲：下腔靜脈右房入口處活動性血栓。

治療及預后：入院后予甲強龍沖擊治療后減量維持，環磷酰胺及阿達木單抗治療，半個月后復查超聲，下腔靜脈右房入口處血栓消失，左腎靜脈血栓消失，50 d 后隨診，患者癥狀明顯改善，病情穩定。

4例患者的臨床資料及隨防情況詳見表1。

表1 4例BD合并BCS患者的臨床資料及隨訪情況

2 討論

BCS是BD累及靜脈時嚴重的合并癥，可使BD患者的病死率增加9倍[6]。BD合并BCS好發于青年男性，在中東和遠東地區發病率較高；在土耳其，BD為導致BCS的第三大原因，約0.35%的BD患者合并BCS[7-9]，目前國內尚無相關數據。

由于BD起病隱匿，臨床缺乏特異性，因此BD患者常被漏診。本組4例患者出現BCS臨床表現時，均已出現4年以上的BD臨床表現，如反復發作的口腔潰瘍等，但只有2例患者在診斷BCS的同時才被確診BD。Tascilar等[10]研究發現，71.4%的BD合并BCS患者在診斷BCS的同時才被診斷BD。

根據血管狹窄程度不同，BD合并BCS患者的癥狀不同。輕癥患者可無明顯癥狀；當血管狹窄較重或閉塞時，患者可表現為乏力、惡心、腹脹、腹痛、黃疸，查體可見肝脾腫大、腹水、下肢水腫，嚴重者可出現食管胃底靜脈曲張或肝性腦病等肝硬化失代償期的臨床表現[11-12]。本組4例患者主要表現為乏力、腹痛、腹脹、惡心、嘔吐，其中1例患者出現食管胃底靜脈曲張，1例患者出現肝性腦病。BD導致的BCS與其他原因導致的BCS所出現的臨床表現并無特異性，但BD合并BCS患者出現口腔潰瘍、生殖器潰瘍、深靜脈血栓形成、炎癥指標(如ESR)升高的比例明顯高于其他原因導致的BCS，而且BD合并BCS患者中男性更常見[13]。因此，當BCS患者出現上述臨床表現時，應警惕患者的基礎疾病為BD，針對BD原發病的治療對患者預后有重要意義。

BD所致的BCS可導致患者肝功能異常。本組4例患者中有3例患者轉氨酶升高，2例患者膽紅素升高。影像學檢查對BD合并BCS的診治有重要意義，雖然目前尚無統一的影像學診斷標準，但超聲多普勒、CT或CTA、磁共振均可協助判斷血管受累范圍及狹窄程度，并可發現有無其他部位深靜脈受累。本組4例患者進行了CT和/或超聲多普勒檢查，除發現血管狹窄或閉塞外，還可發現胸腔積液、腹腔積液等，可為患者的治療手段的應用提供參考。BD合并BCS患者的下腔靜脈血栓發生率更高，是其他原因導致的BCS患者的4倍[14]。BD合并BCS患者中下腔靜脈和肝靜脈同時受累的情況較為常見，本組4例患者均出現下腔靜脈和肝靜脈同時受累，Uskudar 等[15]和Harmanci等[16]的研究顯示，有30%的BD合并BCS患者的下腔靜脈和肝靜脈同時受累；而在Cansu等[17]的研究中，BD合并BCS患者的肝靜脈和下腔靜脈均同時受累。

由于出現BD臨床表現到出現BCS臨床表現的時間長達1～8年(平均2.5年)，因此盡早開始針對BD的治療是避免并發癥及降低病死率的關鍵[3,6]。本組病例3、病例4在出現BCS癥狀相對較早的時間內進行了免疫抑制治療，目前隨訪病情穩定甚至好轉。BD患者的免疫抑制治療主要包括糖皮質激素、硫唑嘌呤、環磷酰胺。2018年歐洲抗風濕病聯盟年會(Annual European Congress of Rheumatology,EULAR)[18]指出，BD患者存在腔靜脈受累時，其免疫抑制劑建議使用環磷酰胺，可減少不良反應發生率。另外，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factors,TNF)抑制劑治療BD合并BCS患者的報道相對較少，但已呈現出較好的治療效果[6,19]，本組兩例患者(病例3、4)使用了TNF抑制劑并獲得較好的療效，除因此兩例患者出現BCS癥狀時間相對較短外，可能與他們接受了TNF抑制劑治療有關，但由于病例數較少，仍然需要大樣本數據觀察。

抗凝藥在BD合并深靜脈血栓患者中的應用目前仍存在爭議。由于BD的發病基礎是血管炎，聯合抗凝藥物并不能減少血栓形成的風險及血栓復發，其關鍵是免疫抑制治療[20-21]。但BD合并腔靜脈血栓形成可能是應用抗凝劑的一個適應證，應積極進行抗凝治療[22]。Hamzaoui等[23]研究發現，29例BD合并腔靜脈血栓的患者聯合使用抗凝藥治療后，12例患者獲得較好的治療效果，且其中4例患者腔靜脈血栓復發時間延長。2018年EULAR建議，如果患者有較低的出血風險，并排除肺動脈瘤的存在，可同時加入抗凝治療[18]。本組4例患者均合并腔靜脈受累，均聯合使用華法林抗凝治療，并未出現抗凝相關的出血等并發癥。Bittencourt等[24]報道了1例BD合并BCS的患者出現食管靜脈曲張后聯合抗凝藥治療，該患者最后死于出血。因此，當BD合并BCS患者出現食管胃底靜脈等靜脈曲張時，應根據病情需要慎重使用抗凝藥。

綜上所述，BCS為BD的少見合并癥，但病死率高，預后較差，患者就診時往往已出現較嚴重的血管病變，甚至已進入肝硬化失代償期，而盡早針對BD進行免疫抑制治療可改善患者預后。因此，在臨床工作中，臨床工作者不但要提高對BD的警惕性，而且診斷BCS時應明確是否由BD所致，以早期診斷并進行早期治療。