聚乙二醇干擾素α-2a聯合RBV抗病毒治療慢性丙型肝炎患者療效及對血清HCV RNA水平和不良反應的影響

張梅 楊永生 韓金鵬 周惠娟 劉霞

【摘要】 目的：探討聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林抗病毒治療慢性丙型肝炎患者的效果及對血清HCV RNA水平和不良反應的影響。方法：選取2018年1月-2019年1月本院收治的120例慢性丙型肝炎患者，采用隨機數字表法分為研究組與對照組，每組60例。對照組予以聚乙二醇干擾素α-2a治療，研究組予以聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林抗病毒治療。比較兩組病毒學應答效果、血清丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV RNA）水平和不良反應。結果：研究組快速病毒學應答率（RVR）、完全早期病毒學應答率（EVR）、治療結束應答率（ETVR）及持續應答率（SVR）均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組治療后血清HCV RNA均低于治療前，且研究組低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。研究組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：聚乙二醇干擾素α-2a聯合RBV治療慢性丙型肝炎患者的抗病毒療效顯著，RVR、EVR、ETVR、SVR率均高于單純藥物治療，血清HCV RNA水平降低，且安全性較高。

【關鍵詞】 聚乙二醇干擾素α-2a 利巴韋林 慢性丙型肝炎 抗病毒療效 血清HCV RNA 不良反應

Efficacy of Peginterferon α-2a Combined with RBV Antiviral Therapy in Patients with Chronic Hepatitis C and Its Effect on Serum HCV RNA Levels and Adverse Reactions/ZHANG Mei， YANG Yongsheng， HAN Jinpeng， ZHOU Huijuan， LIU Xia. //Medical Innovation of China， 2021， 18（12）： -130

[Abstract] Objective： To explore the effect of Peginterferon α-2a combined with Ribavirin antiviral treatment in patients with chronic hepatitis C and its influence on serum HCV RNA levels and adverse reactions. Method： A total of 120 patients with chronic hepatitis C admitted to our hospital from January 2018 to January 2019 were selected， they were divided into the study group and the control group according to the random number table method， 60 cases in each group. The control group was treated with Peginterferon α-2a， and the study group was treated with Peginterferon α-2a combined with Ribavirin antiviral therapy. The virological response effect， serum hepatitis C virus ribonucleic acid level （ HCV RNA） and adverse reactions of two groups were compared. Result： The rapid virological response rate （RVR）， complete early virological response rate （EVR）， end treatment virological response rate （ETVR）， and sustained response rate （SVR） of the study group were higher than those of the control group， and the differences were significant （P<0.05）. The serum HCV RNA after treatment in two groups were lower than those of before treatment， and the study group was lower than that of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was significantly lower than that in the control group， and the difference was significant （P<0.05）. Conclusion： Peginterferon α-2a combined with RBV in the treatment of patients with chronic hepatitis C has a significant antiviral effect， the rates of RVR， EVR， ETVR， and SVR are higher than those of drug therapy alone， the serum HCV RNA level is reduced and the safety is high.

[Key words] Peginterferon interferon α-2a Ribavirin Chronic hepatitis C Antiviral efficacy Serum HCV RNA Adverse reactions

First-authors address： Cangzhou Infectious Disease Hospital， Cangzhou 061000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.12.030

慢性丙型肝炎是一種常見的流行性疾病，該病的發病率較高，一旦發病后會嚴重影響患者的身體健康，嚴重者還會誘發肝硬化及肝癌等，若未采取及時的治療措施，會對患者的生命安全造成嚴重的威脅[1]。因此，對確診為慢性丙型肝炎患者需實施有效的對癥治療。目前，干擾素是臨床上常用的治療慢性丙型肝炎的藥物，其通過與細胞膜干擾素受體結合后，促使細胞分泌抗病毒蛋白，阻斷病毒核酸與蛋白質的合成環節，抑制病毒的復制，從而達到治療的作用[2]。但由于干擾素的半衰期短，血藥波動較大，易產生較多的不良反應，且病毒學的持續應答率較低。聚乙二醇化干擾素在干擾素分子上交聯了大分子聚乙二醇，進入血液后不會立即解離，可延長半衰期。研究發現，抗病毒藥物治療慢性丙型肝炎的抗病毒效果較好，可清除病毒感染，阻止病情進展[3]。利巴韋林是一種臨床廣泛應用的抗病毒藥物，其能夠進一步提高干擾素治療的持續病毒學應答率，聯合聚乙二醇化干擾素治療可有效提高患者的治療效果[4]。目前，聚乙二醇化干擾素聯合利巴韋林（Ribavirin，RBV）已成為丙型肝炎治療的標準方案。研究顯示，血清中丙型肝炎病毒核糖核酸（hepafifis C virus-ribonucleic acid，HCV RNA）水平可反映出患者的病毒學應答情況。本研究旨在探討聚乙二醇干擾素α-2a聯合RBV抗病毒治療慢性丙型肝炎患者的療效及其對HCV RNA水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2019年1月本院收治的120例慢性丙型肝炎患者作為研究對象。采用隨機數字表法分為研究組與對照組，每組60例。（1）納入標準：①符合中華醫學會發布的《丙型肝炎防治指南》（2019年版）中丙型肝炎診斷標準[5];②未接受過任何抗病毒治療;③無干擾素使用禁忌證;④3個月內未使用過影響免疫功能的藥物。（2）排除標準：①合并其他肝炎病毒感染或HIV感染;②哺乳期或妊娠期婦女;③不愿配合研究;④合并嚴重心肝腎等臟器疾病;⑤合并精神疾病。本研究經醫院倫理委員會批準并通過，且患者及其家屬均簽署了知情同意書。

1.2 方法 對照組予以皮下注射聚乙二醇干擾素α-2a（生產廠家：上海羅氏制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20070055，規格：180 μg︰0.5 mL），180 ?g/次，1次/周。研究組予以聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林（生產廠家：江西匯仁藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20033538，規格：100 mg/片），聚乙二醇干擾素α-2a治療方法同對照組;口服利巴韋林，300 mg/次，3次/d。兩組均連續治療12個月。

1.3 觀察指標與判定標準 比較兩組抗病毒治療效果、血清HCV RNA水平及不良反應。療效判斷指標：（1）病毒學應答效果：①快速病毒學應答率（rapid virological response，RVR），治療4周后的血清HCV RNA定量<1 000拷貝/mL;②完全早期病毒學應答率（early virological response，EVR），治療12周后的血清HCV RNA定量<1 000拷貝/mL;

③治療結束應答率（end treatment virological response，ETVR），治療結束時的血清HCV RNA定量<1 000拷貝/mL;④持續應答率（sustained virological response，SVR），治療后隨訪24周時的血清HCV RNA定量<1 000拷貝/mL。（2）比較兩組治療前后血清丙型肝炎病毒核糖核酸（hepafifis C virus-ribonucleic acid，HCV RNA）水平：采用實時熒光定量RT-PCR法測定血清HCV RNA，嚴格按照試劑盒說明操作。（3）記錄治療期間不良反應發生情況，包括皮疹、胃腸道不適、白細胞減少、脫發、發熱。

1.4 統計學處理 以SPSS 20.0軟件行數據分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;組內比較采用配對t檢驗。計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 研究組男26例，女34例;年齡22～76歲，平均（44.37±5.14）歲;病程0.4～20.0年，平均（11.03±1.32）年。對照組男27例，女33例;年齡21～77歲，平均（44.41±5.17）歲;病程0.4～21.0年，平均（11.08±1.35）年。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組病毒學應答效果比較 研究組RVR、EVR、ETVR、SVR比例均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組血清HCV RNA水平比較 兩組治療前血清HCV RNA水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組治療后血清HCV RNA均低于治療前，且研究組低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應發生情況比較 研究組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（字2=4.620，P<0.05），見表3。

3 討論

慢性丙型肝炎屬于一種全球流行性疾病，抗病毒治療是慢性丙型肝炎的關鍵[6]。干擾素具有較好的抗病毒作用，以往臨床多采用干擾素治療慢性丙型肝炎，以提高機體的免疫能力[7]。但干擾素治療慢性丙型肝炎的遠期效果不理想，持續病毒應答率僅為10%，增加給藥劑量或給藥次數，均不會提高持續病毒應答率，還易引發不良反應[8]。聚乙二醇化干擾素α-2a改變了干擾素的代謝動力學，延長血漿半衰期，保證更穩定的血藥濃度，持久地對肝炎病毒的復制進行抑制。利巴韋林是一種合成的核普類抗病毒藥物，研究顯示，干擾素聯合利巴韋林治療丙型肝炎肝硬化的療效較好[9]，利巴韋林能進一步提高聚乙二醇化干擾素α-2a的持續病毒學應答率[10]。相關研究顯示，當HCV RNA在肝細胞內復制時會引起肝細胞結構及功能發生改變，或者對肝細胞內的蛋白合成產生干擾，導致肝細胞發生變性壞死[11]。干擾素聯合利巴韋林可抑制血清HCV RNA的分泌[12]。

聚乙二醇干擾素α-2a可抑制病毒復制，可能與改變宿主細胞代謝有關。利巴韋林可起到抗病毒的作用，提高病毒學應答效果。本研究結果顯示，研究組的RVR、EVR、ETVR、SVR比例均高于對照組（P<0.05）。楊永銳等[13]的研究結果曾報道，實驗組的RVR、EVR、ETVR、SVR率明顯優于對照組（P<0.05）。本研究數據與楊永銳等[13]的基本一致。結果說明：聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的病毒學應答效果較好。分析原因為：（1）聚乙二醇干擾素α-2a與細胞表面特異性細胞膜受體相結合，而發揮治療效果。（2）利巴韋林可抑制病毒復制，對HCV有持久的抗病毒作用[14]。（3）聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林治療具有協同作用，可維持長時間的血藥濃度，對病毒起到持續抑制作用，降低藥物清除率，持續進行病毒學應答，提高抗病毒療效[15]。

血清HCV RNA水平可預測丙型肝炎治療效果。利巴韋林為藥物前體物，可抑制RNA代謝。本研究結果顯示，兩組治療后血清HCV RNA均低于治療前，且研究組低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。趙華等[16]的研究數據顯示，干擾素α-2b聯合利巴韋林治療24周后的HCV RNA定量水平低于單獨使用干擾素α-2b。本研究結果與趙華等[16]的結果基本一致。分析原因為：（1）聚乙二醇干擾素α-2a誘導細胞產生抑制性蛋白，抑制病毒RNA復制。（2）利巴韋林能夠干擾類似于嘌呤RNA核苷酸微生物遺傳載體的RNA代謝，使血清HCV RNA水平下降。（3）聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林可發揮協同作用，通過減少肝臟組織內及血液中的病毒載量，持續抑制HCV RNA復制[17]。

干擾素單獨用藥會影響機體免疫功能，易增加不良反應;聯用利巴韋林可減輕對機體免疫功能的損害。本研究結果顯示，研究組的不良反應發生率低于對照組（P<0.05）。張旭等[18]的研究報道，觀察組患者脫發、食欲下降不良反應發生率低于對照組（P<0.05）。本研究結果與楊永銳等[13]報道的結果基本一致。說明聯合方案的安全性更高。分析原因為：（1）單用聚乙二醇干擾素α-2a導致劑量依賴性白細胞、中性粒細胞，血小板數降低，不良反應增加;（2）利巴韋林不會加重白細胞、中性粒細胞，血小板數降低，用藥安全性更高;（3）聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林具有協同作用，通過供價結合改善聚乙二醇干擾素α-2a的生物學活性，阻礙蛋白酶降解，減少腎小球濾過性能，進而減少藥物的不良反應[19-20]。

綜上所述，聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林治療丙型肝炎的抗病毒效果較好，RVR、EVR、ETVR、SVR比例均提高，血清HCV RNA水平降低，且安全性相對較高。

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（收稿日期：2021-02-01） （本文編輯：程旭然）