鹽酸伐昔洛韋原料藥粒徑的研究

趙 婕，李金枝，黃 磊，黃澤慧

(宜昌天仁藥業(yè)有限責任公司，湖北 宜昌 443001)

1 概述

鹽酸伐昔洛韋是阿昔洛韋的前體藥物，屬于化學藥品抗病毒類，國家乙類醫(yī)保品種，主要用于治療水痘帶狀皰疹及I型、II型單純皰疹病毒感染，包括初發(fā)和復(fù)發(fā)的生殖器皰疹病毒感染[1]。目前，鹽酸伐昔洛韋臨床應(yīng)用主要以片劑、膠囊、顆粒劑為主，針對鹽酸伐昔洛韋的不同劑型制備工藝，對原料藥的粒徑要求也不盡相同。

國際上使用的鹽酸伐昔洛韋原料藥有含水及無水兩種不同的晶型，因晶型的不同粒徑也差別較大[2-3]。國內(nèi)又以含水晶型的鹽酸伐昔洛韋原料藥為主，因此本文著者采用國內(nèi)普遍使用的含水鹽酸伐昔洛韋原料藥進行粒徑研究。

粒徑是原料藥的物理性質(zhì)，粒徑分布的不同對制劑的生產(chǎn)工藝會產(chǎn)生不同的影響。在原料藥的生產(chǎn)中，粒度是一項不可或缺的指標。根據(jù)不同的片劑溶出度的要求，原料藥的粒度應(yīng)該控制在不同的粒度段，以達到藥效的最大化。原料藥的粒度分布，可能會對終產(chǎn)品的性能如溶解度、生物利用度、含量均勻度和穩(wěn)定性等產(chǎn)生顯著的影響[4-5]。此外，原料藥和輔料的粒度分布也會影響藥物的流動性、總混均勻度、可壓性等可生產(chǎn)性，之后可能影響藥物的安全性、有效性和質(zhì)量。隨著國內(nèi)一致性評價工作的開展，各個制劑公司對原料藥的粒徑要求各不一樣，為了滿足不同制劑的需求，提升產(chǎn)品質(zhì)量，現(xiàn)對鹽酸伐昔洛韋原料藥的粒徑開展研究工作，本次研究的目標粒徑為兩種規(guī)格：①D50>10 μm，90 μm≤D90<120 μm；②D50≥15 μm，D90≤140 μm。

2 粒徑檢測方法的選擇

原料藥粒徑檢測使用較為廣泛的是激光衍射法。該法是當前最先進的粒度分析方法，根據(jù)激光與顆粒相遇時產(chǎn)生的衍射，反射以及顆粒對光有一定的吸收，然后在顆粒后面形成光散射圖形，測量光散射強度，通過使用數(shù)字疊合法程序，使用光學模型計算單位體積顆粒在所選粒度區(qū)間的散射圖，計算出顆粒的體積粒徑分布[6-7]。該法適用于各種顆粒粒度分布的測定，快速準確，能自動化操作，可以測定任一范圍內(nèi)顆粒體積百分比，以及D10、D50、D90等參數(shù)指標。特別是對粒徑比較小的試樣，也可以準確測量，最小可以檢測到 0.02 μm 顆粒，完全可以滿足日常檢測需求。粒度儀分為干法和濕法兩種樣品臺，干法樣品臺適用于流動性好，靜電小的樣品，優(yōu)點是方便快捷，缺點是重現(xiàn)性稍差。濕法樣品臺優(yōu)點是分析結(jié)果準確，重現(xiàn)性好，缺點是許多試樣很難找到合適的分散劑。

鹽酸伐昔洛韋原料藥在水中易溶，在甲醇中微溶，采用濕法檢測試用多種分散劑結(jié)果均重現(xiàn)性較差，故研究過程中采用干法檢測，檢測儀器采用丹東百特激光粒度儀，主要數(shù)據(jù)指標為D50、D90。

3 不同粒徑規(guī)格的制備關(guān)鍵參數(shù)選擇

控制原料藥粒度有兩種方式，一種是通過控制藥物粉碎的參數(shù)來控制，另一種是通過最后一步結(jié)晶工藝來控制[8]。本次研究方法采用控制藥物粉碎的參數(shù)來控制。采用的鹽酸伐昔洛韋原料藥粉碎機型號為HM-300，該設(shè)備轉(zhuǎn)速可設(shè)置1000～6000 r/min，進料速度與轉(zhuǎn)速之間要匹配，進料過快和過慢對粒徑均有影響，進料速度的調(diào)節(jié)范圍為0.5～30 s。設(shè)備粉碎刀分為錘面和刀面，根據(jù)說明書建議晶型顆粒用錘面，纖維物料用刀面，鹽酸伐昔洛韋原料藥屬于顆粒，故首先使用錘面進行粉碎。配備篩網(wǎng)有0.2、0.315、0.5、0.6、0.8、1.0、1.2 mm 共7種規(guī)格孔徑。根據(jù)粒徑數(shù)據(jù)及粉碎機性能，轉(zhuǎn)速越快，篩網(wǎng)孔徑越小，粒徑越細。為了得到不同粒徑范圍的產(chǎn)品，固化后續(xù)操作，對鹽酸伐昔洛韋原料藥粒徑進行研究，對粒徑有影響的參數(shù)為設(shè)備轉(zhuǎn)速、篩網(wǎng)孔徑、進料速度，通過對這3個變量的排列組合，得到如表1實施方案。

表1 不同粒徑規(guī)格制備參數(shù)與結(jié)果對比表

選擇3批鹽酸伐昔洛韋中間體YF02分為 5 kg 每袋，共20袋。分別標上序號①、②、③........

從表1得出：1)相同參數(shù)不同批次D50基本一致，D90有所差異，粒徑分布范圍廣；2)轉(zhuǎn)速越低，粒徑越大；3)篩網(wǎng)相同時，進料速度對粒徑影響較小。

4 不同粒徑規(guī)格的制備方法

在上述研究過程中發(fā)現(xiàn)鹽酸伐昔洛韋中間體每批粒徑均不一致，所以需要通過中間體的檢測結(jié)果確定粉碎參數(shù)。為制備不同規(guī)格粒徑產(chǎn)品，依據(jù)鹽酸伐昔洛韋中間體的粒徑分為兩種情況進行進一步的制備。

1)當中間體的D50≤20 μm 時，分別采用調(diào)整轉(zhuǎn)速(2000～3500 r/min)、采用不同的篩網(wǎng)孔徑(1.0 mm、1.2 mm)、調(diào)整進料速度(5～30 s)及采用不同的過篩方式進行制備，以達到目標粒徑D50>10 μm，90 μm ≤D90<120 μm。不同制備條件下的結(jié)果如表2。

表2 YF02-200713批不同粒徑規(guī)格的制備結(jié)果對比表

未采取措施前的鹽酸伐昔洛韋中間體YF02-200713檢測其D50為 17.03 μm，通過采用過篩方式下層120目篩，上層40目篩篩分取中間層，可得到目標粒徑規(guī)格(D50>10 μm，90 μm≤D90<120 μm)的產(chǎn)品。

2)當中間體的D50>100 μm 時，選取了未處理的鹽酸伐昔洛韋中間體，分別采用調(diào)整轉(zhuǎn)速(3500～5000 r/min)、采用不同的篩網(wǎng)孔徑(0.6 mm、1.0 mm)、調(diào)整進料速度(5～30 s)及采用不同的過篩方式進行制備，以達到目標粒徑D50≥15 μm，D90≤140 μm。

依據(jù)鹽酸伐昔洛韋中間體粒徑的D50數(shù)據(jù)，當中間體的D50>100 μm 時分別通過采用:1)過80目篩；2)調(diào)整轉(zhuǎn)速為5000 r/min、采用 0.8 mm 的篩網(wǎng)、調(diào)整進料速度為10～20 s 可得到目標粒徑D50≥15 μm，D90≤140 μm 的產(chǎn)品。詳見表3。

表3 YF02-200609批不同粒徑規(guī)格的制備結(jié)果對比表

5 粒徑對原料藥的深遠意義

藥物在溶劑中溶解的速度與程度用溶出度來表示，片劑是口服制劑中一種常用劑型，其溶出度與原料、輔料。處方組成、粒度分布、顆粒硬度、工藝條件等密切相關(guān)。在原料藥的生產(chǎn)中，粒度是其一項不可或缺的指標。根據(jù)不同的片劑溶出度的要求，原料藥的粒度應(yīng)該控制在不同的粒度段，以達到藥效最大化。

藥物的粒度影響口感、吸收率和療效等等，因此，在粉體加工與應(yīng)用領(lǐng)域，有效控制與測量粉體的粒度分布，對提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低能源消耗、控制環(huán)境污染、保護人類的健康具有重要意義。