碘催化酮的親核加成-吲哚基化反應研究綜述*

鄧祖敏，張澤敏，楊建發，雷以柱，王 萍

(六盤水師范學院 化學與材料工程學院,貴州 六盤水 553004)

隨著人類對環境問題的日益關注，化學工業綠色化發展的理念和實踐深入人心[1]，且越來越受到政府和學術界的重視[2,3]。綠色化學的應用不僅是現代可持續發展的必然趨勢，也是保護環境可持續發展的重要手段。將綠色化學與有機合成融合是對現代化學和綠色工業的核心價值追求，同時也是對可持續發展和國家綠色化學工業發展重大戰略的進一步履行和貫徹實施[3]。

吲哚及其衍生物是自然界中廣泛存在的含氮雜環化合物，是很多天然化學產物的基本化學結構單元，也是一種重要雜環骨架結構，存在于許多天然生物堿中，同時廣泛應用于醫藥、農藥、材料等高分子化學骨架中[4]。雙吲哚烷基有機化合物及其衍生物廣泛存在于陸地及海洋生物堿中[5]，是一種具有生物活性，對動植物某些激素分泌有一定的生理調節作用的吲哚衍生物。因此，它的有機合成應用方法在有機合成領域中較為活躍。

作為一種安全無毒的新型非金屬有機催化劑，碘被廣泛應用于多種類型的合成有機反應中。碘催化的有機合成反應具有反應時間短、收率高、選擇性高等優點[6]。其催化機理為親核試劑進攻羰基中帶正電性的碳，使得π鍵斷裂形成兩個新的σ鍵。同時，與其他非金屬催化劑相比，碘催化劑成本低、毒性小且反應溫和。因此，碘作為催化劑非常符合綠色化學的要求[7]。

1 碘在有機合成中的應用

縮醛(酮)是生產食品、化妝品、煙草的重要原料。姜洪波[8]在碘催化有機反應研究中， 成功探究出一種具有高產率、反應條件溫和、高催化活性的碘催化縮醛(酮)的反應(圖1)。劉兵[9]用超聲波輻射代替傳統的室溫攪拌方式，將吲哚類化合物和醌類化合物轉化為3-吲哚醌。反應中，以無水乙醇為溶劑、碘為催化劑，在超聲波輻射下，3-吲哚醌的產率可達95%(圖2)。2008年，沈舒蘇等[10]實現了無溶劑條件下，碘催化芳亞胺與N-乙烯基吡咯烷酮的環加成反應，合成四氫喹琳衍生物。此方法具有反應條件溫和、高效、環境友好等優點(圖3)。

圖1 碘催化縮醛(酮)反應

圖2 碘催化2-甲基吲哚和萘醌的反應

圖3 碘催化合成四氫喹琳衍生物

2018年，徐亮等人[11]在芳基烷基酮合成芳基甲酸的研究中，將苯乙酮氧化為苯甲酸，反應在以碘為催化劑、氯苯作為反應溶劑，溫度逐漸增加至 130 ℃，二甲基亞砜氧化劑的條件下進行，隨后再加入另一種氧化劑過氧化叔丁醇，反應3 h，制得苯甲酸產率達到了86%(圖4)。在2-芳硫基苯酚類化合物合成中，陳婭[12]用物質的量比為1∶1.2的環己酮與對甲基苯磺酰氯作有機反應物、1,4-二氯六環作為有機溶劑、碘為催化劑，實現了在低溫空氣氛圍中此類化合物的合成，可得高達88%的產率(圖5)。

圖4 苯乙酮氧化為苯甲酸

圖5 碘催化環己酮與對甲基苯磺酰氯的反應

2 碘在酮類化合物及吲哚類化合物反應中的應用

碘作為一種價廉、易得、溫和的催化劑，在有機合成中被廣泛應用和關注。2003年，Bandgar等人[13]研究碘催化雙吲哚基烷烴化合物的合成時發現，以碘作為催化劑，無論底物是吲哚、吲哚酸還是芳香醛、脂肪醛或酮，都使碘能夠在短時間內的反應中得到非常好的產率(圖6)。2006年，張占輝等人[14]研究分子碘在有機化學中的重要性和應用時，將碘作為催化劑，完成了吲哚與α, β-不飽和酮發生的Michael反應，得到產率為96%的β-吲哚酮，并且在此條件下幾乎沒有任何N-烷基化產物生成(圖7)。以碘作為催化劑，在固相或乙腈溶液中進行，可將吲哚和酮或醛轉化為二吲哚基烷烴類化合物(圖8)。

圖6 碘催化合成雙吲哚烷基化合物

圖7 碘催化吲哚與α,β-不飽和酮的反應

圖8 碘催化吲哚和酮的反應

3 其他催化劑在二吲哚基甲烷類化合物合成中的應用

2005年，王宏社等人[15]在關于制備二吲哚甲烷的報道中，以吲哚和醛(酮)為底物，用二(三氯甲基磺酰)亞胺銪作反應催化劑，在室溫下成功實現了雙吲哚基烷烴化合物的制備，產率高達85%～98%。該方法具有催化劑用量少且可重復使用、反應時間短、反應條件溫和的優點(圖9)。2007年，Zolfigol等[16]報道了在水中十二烷基硫酸鋯能夠有效的催化吲哚與酮(醛)的反應。研究表明，吲哚與芳香醛(酮)在此條件下反應15～55 min，二吲哚甲烷衍生物的產率為77%～94%。且直連脂肪酮(醛)與吲哚反應時的活性要比芳香醛(酮)的低(圖10)。2009年，刑燁等人[17]報道，為了更好的合成一種雙吲哚基甲烷衍生物，以二氯甲烷作為溶劑，磷鎢酸作為催化劑，在室溫的條件下便能合成相應的產物。此反應具有反應條件溫和、產率高的特點，由于存在位阻和共軛效應，使得酮的反應速率比較慢。

圖9 吲哚和酮的反應

圖10 十二烷基硫酸鋯催化的反應

2012年，宋柳等人[18]以手性磷酸為主要催化劑，應用于3-羥基-3-吲哚基氧化吲哚與酮的不對稱烷基化反應中。此反應以環己酮和3-羥基-3-吲哚基氧化吲哚為底物、手性磷酸為催化劑、甲苯作為溶劑，在-15 ℃下進行反應獲得產物，產率均在90%以上(圖11)。2015年，陶紅葉等人[19]在[3+2]環加成反應研究中，將二硫縮酮與N-甲基吲哚作為底物、以乙醇為溶劑、三氟甲磺酸為催化劑、溫度為80 ℃下進行反應，最終可以獲得85% 的產率(圖12)。

圖11 環己酮和3-羥基-3-吲哚基氧化吲哚的反應

圖12 TfOH催化二硫縮酮和N-甲基吲哚的反應

2019年，錢景等[20]在研究過渡金屬催化吲哚和色酮衍生物的反應中，以3-二甲基氨基-1-(2-羥基苯基)丙-2-烯-1-酮和3-重氮吲哚-2-亞胺為反應物、二氯乙烷為溶劑、三氟甲磺酸銅為催化劑，在 40 ℃ 下以84% 產率制備得到目標產物，且生成的副產物較少(圖13)。同年，李勝笑等人[21]在研究聯烯酮和吲哚的串聯反應中，開發了一種無需加入任何催化劑即可制備N-芳基吲哚衍生物的方法。將1-苯基-2, 3-丁二烯-1-酮和吲哚作為反應底物、碳酸銫作為堿、二甲基亞砜為溶劑，在 150 ℃ 下反應可直接得到71%的產率(圖14)。此外，趙陽等人[22]在有機催化3-甲吲哚和苯乙烯基吡啶烷酮的加成反應中，制備得到吲哚取代吡咯酮雙功能骨架化合物。此方法以三氟甲基磺酸作催化劑，以85%的產率獲得目標產物(圖15)。近期，李偉軍[23]在吲哚C-3的邁克爾反應及二吲哚甲烷的合成研究中，成功探究出了一種有效的邁克爾加成反應，以吲哚和1, 3-二苯基丙烯酮為底物，在一種含雙乙腈和氯化鈀的離子液體中，100 ℃ 下連續反應2 h，得產率為94% 的產物(圖16)。

圖13 三氟甲磺酸銅催化的反應

圖14 1-苯基-2,3-丁二烯-1-酮和吲哚的反應

圖15 3-甲吲哚和苯乙烯基吡啶烷酮的反應

圖16 PdCl2(CH3CN)2催化吲哚和 1,3-二苯基丙烯酮的反應

4 結語

吲哚及其衍生物是很多天然化學產物的基本結構單元，也是合成許多結構復雜生物堿的中間體。吲哚及其衍生物的化合物在雌性生物體內對雌激素的代謝具有強烈的作用，能夠很好地保持生物體的平衡。通過將碘和其他催化劑催化吲哚及其衍生物的效果進行對比，發現在產率相似的情況下，用碘作為催化劑具有反應條件溫和、副產物較少且操作簡單等優點。隨著“綠色化學”理念的深入，為實現綠色化學，碘作為一種廉價易得、安全無毒的催化劑，在有機合成中仍值得被廣泛研究和深度挖掘。