復方茶酮緩釋片治療102例支氣管哮喘臨床療效

姚志平

(上饒市婦幼保健院內科,江西上饒334000)

茶堿是一類歷史悠久的平喘藥,由于普通茶堿口服后血藥濃度不穩定,目前一般主張用緩釋制劑。酮替芬是一廣泛應用的抗過敏藥物,對支氣管哮喘有一定的療效。南美一些國家已將茶堿和酮替芬復方制劑用于支氣管哮喘的治療。本研究采用前瞻性、開放式臨床試驗設計,旨在評價復方茶酮緩釋片治療支氣管哮喘的臨床療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 一般資料

本研究對象來自2006年2月至2009年3月上饒市婦幼保健院內科門診或住院可評估病例102例,其中男 56例,女 46例,年齡 18～65歲,平均年齡(45.9±13.4)歲,平均體質量(61.7±7.2)kg,輕度哮喘31例,中度哮喘71例。

1.2 病例選擇

1) 入選標準:年齡18～65歲,處于發作期的輕、中度支氣管哮喘門診或住院患者,并在入試前獲得知情同意。診斷標準參照中華醫學會呼吸病學分會哮喘組頒發的《支氣管哮喘防治指南》[1]。

2) 排除標準:①妊娠、哺乳期婦女;②對茶堿類藥物過敏者;③治療前肺功能及支氣管擴張試驗指標不符合入選標準者;④嚴重心、肝、腎功能異常者及活動性胃、十二指腸潰瘍患者;⑤不易合作或精神不正常者;⑥1個月內使用過糖皮質激素,1周內使用過抗過敏藥物,3 d內使用過茶堿類藥物者。

3) 淘汰標準:①未按方案要求用藥,無法判定療效者;②伍用本方案要求禁止使用的平喘藥物者;③因發生不良反應而停藥者。

1.3 藥品、給藥方法、劑量和療程

試驗藥品復方茶酮緩釋片(成都藥業有限公司,批號970401)每片含茶堿200 mg、酮替芬1 mg。每日劑量為1片,12 h 1次。輕度支氣管哮喘療程1周,中度哮喘6周。

受試期間禁止聯合糖皮質激素、抗過敏藥及其它任何全身用支氣管擴張劑,但根據患者哮喘發作程度可按需吸入短效支氣管擴張劑,并記錄劑量。統一要求使用由葛蘭素-威康重慶公司生產的喘樂寧氣霧劑(每噴100 μ g)。

1.4 觀察指標

1) 臨床癥狀和體征:給藥前、首次給藥后各時間點(考察即刻平喘作用病例,包括給藥后0.5、1、2、4 、8、12 h 時間點)和給藥期間每天的喘息、咳嗽及哮鳴音程度,按中華人民共和國衛生部藥政局鎮咳平喘藥物臨床研究指導原則標準1993年進行評分。

2) 肺功能指標:62例考察即刻平喘作用的病例于首次服藥前及給藥后0.5、1、2、4、8、12 h 動態觀察呼氣峰流速(PEF)變化,每個時間點囑病人吹3次峰速儀,記錄最高值。所有病例于首次服藥前及療程結束后1 d各測定一次FEV1和FVC。

3) 實驗室檢查:血、尿常規、肝、腎功能(ALT 、AST 、ALP、BUN 、Cr),治療前后各一次 。如有異常,則隨訪至正常。

1.5 療效評定標準

根據2008年3月20日最新修訂的中國《支氣管哮喘防治指南》[1],臨床療效按臨床控制(臨控)、顯效、進步、無效4級評定。以臨床控制和顯效為有效,據此計算有效率。肺功能改善按顯著好轉、好轉、無效3級評定。以顯著好轉和好轉為改善,據此計算改善率。

1.6 統計學方法

計數資料采用χ2檢驗(或精確概率法),不同時間點比較采用方差分析,前后比較采用配對t檢驗。統計軟件為PLOT50。

2 結果

2.1 臨床療效

1周療程的臨床有效率為96.8%,6周療程的有效率為 98.6%,詳見表1。

表1 治療后1、6周的臨床療效

2.2 肺功能評判

1周和6周療程后分別對31例和71例評價肺功能,肺功能改善率見表2。

表2 治療1、6周后肺功能改善情況

從治療前后的FEV1變化來看,經配對t檢驗,無論1周療程還是6周療程,FEV1均有明顯的增高(P＜0.05),見表3。

表3 治療前后FEV1的變化 ,L

表3 治療前后FEV1的變化 ,L

療程 n 治療前 治療后第 1周 31 2.87±0.61 3.49±0.61第 6周 71 2.1±0.45 3.11±0.65

2.3 即刻平喘療效

62例觀察了即刻平喘療效。主要對各時間點的PEF進行觀察,詳見表4。

表4 單劑量頓服前后各時間點PEF的變化 ,L?min-1

表4 單劑量頓服前后各時間點PEF的變化 ,L?min-1

n 給藥前 給藥后/h 0.5 1 2 4 8 12 62 201±8 220±87 246±83 263±81 265±82 266±87 242±80

經單因素方差分析,服藥后各時間點的PEF值與服藥前均有統計學意義(P＜0.05)。1 h以后各點與0.5 h差異有統計學意義(P＜0.05),而1 h以后各點之間卻差異無統計學意義(P＞0.05),說明服藥后0.5 h藥物即起效,在1～4 h逐漸形成一個作用平臺,在12 h以后仍有一定作用。

2.4 合并用藥

治療前有21例應用喘樂寧氣霧劑,平均用量為(5.6±2.5)噴,治療后只有7例,平均用量為(1.6±0.9)噴,治療前后有顯著差異(P＜0.05)。

2.5 不良反應

本研究中有9例發生與藥物有關的不良反應,發生率為9.3%(9/103),7例為嗜睡,其中1例中度反應者退出試驗,其余均為輕度,一般延續2～3 d,持續時間最長至服藥后15 d,均未進行特殊處理;2例胃腸道反應均為輕度,予以對癥處理后緩解。所有受試患者中均未出現因服用試驗藥物而引起的肝、腎功能損害。

3 討論

支氣管哮喘是一種有多種炎癥細胞參與的氣道慢性非特異性炎癥性疾病,以氣道高反應為其重要特征[1]。茶堿在支氣管哮喘的治療中仍具有很重要的地位[1-2]。酮替芬對痙攣支氣管有的一定解痙作用,并具有細胞膜穩定作用,可抑制某些炎癥介質的釋放,降低患者氣道高反應性。

從即刻平喘作用研究結果來看,經方差分析,服藥后各時間點的PEF與服藥前有顯著差異,起效時間、達峰時間和作用維持時間符合緩釋片作用平穩、維持時間長的特點。

由于1周療程的患者大多為輕度,而6周療程者大多中度,因此,長療程與短療程之間沒有可比性,雖然從臨床癥狀體征的改善來看,1周療程的有效率在數字上高于6周療程,但并不說明1周療程比6周好。而從肺功能改善率來看,6周療程的患者,經過治療,FEV1有明顯的效果,其改善率高于1周療程。這與鐘南山等的觀察結果相似[3]。因此,復方茶酮緩釋片療程1個月以上無論對臨床癥狀還是肺功能都是有益的。

Rackham A.等[4]通過多中心研究發現,茶堿與酮替芬合用可以減少茶堿的用量,同時可減少β2-受體激動劑用量40%～80%。從合并用喘樂寧的情況來看,治療前后用量明顯減少,雖然本研究中合用喘樂寧例數較少,但也能說明茶堿和酮替芬聯合能減少病人對β2-受體激動劑的依賴。

復方茶酮緩釋片總的不良反應發生率9.3%,主要表現為瞌睡和胃腸道反應,大多數為輕度,只有1例因不良反應退出試驗,也未造成嚴重危害,所有不良反應癥狀均在服藥期間或停藥后消失,說明不良反應是可耐受和可逆的。所有的反應均為目前常見的茶堿和酮替芬的不良反應。

綜上所述,復方茶酮緩釋片是有效而且安全的,值得臨床推廣應用。

[1] 中華醫學會呼吸病學分會哮喘組.支氣管哮喘防治指南[M].北京:北京出版社,2008:3.

[2] Barnes P J,Pauwels R A.Theophylline in the management of asthma:time fo r reappraisal?[J].Eur Res J,1994,7:579.

[3] 鐘南山,徐軍.茶堿類藥物在治療哮喘及慢性阻塞性肺疾病中的作用[J].中華結核和呼吸雜志,1998,21(1):6-8.

[4] Rackham A,Brown C A,Chandra R K,et al.A Canadian multicenter study of theophylline with zatditen(ketotifen)in the treatment of bronchial asthma in children aged 5 to 17 years[J].J Allergy Clin Immunol,1989,84:286.