替米沙坦對代謝綜合征腎損傷患者尿酸代謝及微炎癥狀態的影響*

龍利，覃慧群，張繼波，余建峰，金晟，徐敏，劉浩

(湖北省第三人民醫院腎病科，武漢 430033)

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是以中心性肥胖、糖尿病或糖調節受損、血脂代謝紊亂以及胰島素抵抗為共同病理生理基礎，以多種代謝性疾病合并出現為臨床特點的一組臨床綜合征[1]，發病率逐年增高[2]。流行病學調查顯示，美國普通成人中34%為MS患者，透析人群高達38.2%。中國成人MS的發病率高達36.4%，甚至超過國外一些數據[3]。11項共30 146例的調查發現MS與慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)發生密切相關，OR值為1.55，95%CI(1.34，1.80)，即與無MS者比較，伴MS者CKD發生率增加55%[4]。臨床研究表明，MS患者中高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)患病率明顯較高[5]，研究發現，在體質量指數正常，UA>600 μmol·L-1HUA患者中MS患病率為正常人群10倍以上[6]，當UA明顯降低后MS各項指標也呈下降趨勢；而一旦UA再次上升，MS各項指標也會隨之相應波動[7]。因此，HUA也成為MS的重要風險因素[8]。很多研究發現尿酸水平升高與MS相關[9]，說明HUA與MS可能存在相互促進作用。因此，改善MS同時降尿酸對延緩腎損傷進展顯得尤為重要，替米沙坦是一種長效血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑( angiotensinⅡreceptor blocker，ARB)，還可以部分激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxi-some proliferator-activated receptor-γ，PPARγ) 。前期已有動物實驗證實，替米沙坦能夠增加腎臟尿酸排泄，從而起到保護腎臟作用[10]，而近期也有研究表明替米沙坦不僅可以明顯改善血壓，也可以改善血脂、血糖等代謝指標從而延緩腎功能的進展[11]，MS腎損傷缺乏特效治療藥物，且目前還未有關于代謝綜合征腎損傷合并HUA的治療的研究。筆者通過回顧性分析我院腎內科治療MS腎損傷合并HUA患者替米沙坦治療前后體內炎性反應指標的變化，探討替米沙坦對MS腎損傷患者尿酸代謝和微炎癥狀態的影響。

1 資料與方法

1.1病例入選和排除標準 收集2019年1月—2020年1月我院腎病科住院或門診診治MS腎損傷合并高尿酸血癥資料，入選標準：①年齡20～70歲，無吸煙、飲酒史；②符合代謝綜合征中華醫學會糖尿病學分會(CDS)(2004年) 診斷標準[12]；③改善全球腎臟疾病預后組織(KDIGO)指南中CKD1-3期診斷標準[13]，采用CKD-MDRD公式計算腎小球濾過率(eGFR)；④符合HUA的診斷標準[14]，即正常嘌呤飲食狀態下，非同日2次空腹血尿酸水平，男>420 μmol·L-1，女>357 μmol·L-1，沒有出現痛風或痛風石時為無癥狀HUA；⑤病情穩定者；⑥入組前3個月未使用過任何降尿酸或影響尿酸代謝或排泄的藥物。排除標準：①近期出現急性腎損傷、休克、心力衰竭等嚴重并發癥患者；②急慢性感染(包括細菌、病毒及其他病原微生物感染)及其他系統性疾病、惡性腫瘤患者；③應用糖皮質激素治療者；④嚴重肝功能異常者；⑤妊娠哺乳期患者；⑥臨床資料不全者；⑦精神疾病者。研究經過本院倫理委員會審核通過。

1.2資料 ①患者一般基本資料，包括姓名、性別、年齡、住院號、身高、體質量、體質量指數等；② 臨床資料：包括患者的既往史、血壓情況、入院診斷及相關的伴發疾病等；③ 檢查結果：患者治療前和治療8周后eGFR、血尿酸、空腹血糖、血脂等指標以及炎癥反應指標，包括超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、轉化生長因子β1(TGF-β1)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等指標檢測結果。采用美國Beckman CX7全自動生化分析儀測定血尿酸、血肌酐、空腹血糖、血脂等生化指標。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附測定(ELISA)法檢測hs-CRP、IL-6、MCP-1和TGF -β1水平，試劑盒來源于美國Santa Cruz公司，操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3分組 根據是否應用替米沙坦、替米沙坦的劑量分組：替米沙坦40 mg組(A組)60例、替米沙坦80 mg組(B組)62例和未用替米沙坦對照組(C組)65例，3組均治療8周。3組患者一般情況包括年齡、性別及相關腎臟指標如eGFR、血尿酸和空腹血糖、血脂方面的基線值均差異無統計學意義 (P>0.05)，具有可比性。

1.4給藥方法 A組給予替米沙坦(商品名：美卡素，上海勃林格殷格翰公司，批準文號：國藥準字J20090089，規格：每片80 mg) 40 mg，qd；B組給予替米沙坦80 mg，qd；C組給予硝苯地平控釋片(商品名：拜新同，拜耳醫藥保健有限公司，批準文號：國藥準字J20040031，規格：每片30 mg)30 mg，qd。3組均予低鹽、低脂、低嘌呤、低優蛋白飲食，均予糾正貧血(促紅素+鐵劑)、補鈣(鈣爾奇)、護腎(尿毒清顆粒)等對癥治療，高脂血癥患者給予阿托伐他汀10 mg·d-1，于睡前口服；CKD合并冠脈支架植入術或冠脈搭橋術患者，給予阿司匹林100 mg·d-1抗血小板治療，所有入組患者研究過程中血尿酸均控制>180 μmol·L-1。 所有入組患者血壓均控制在<140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

1.5觀察指標 ①觀察治療前、治療8周后血尿酸、eGFR、空腹血糖、血脂、hs-CRP、IL-6、MCP-1和TGF-β1等指標；②與治療前比較，治療8周后A+B組患者尿酸下降幅度與其他各代謝指標、炎癥指標變化幅度作相關性分析。

1.6統計學方法 采用SPSS 23.0版統計軟件進行分析，連續性變量符合正態分布的定量資料以均數±標準差表示，符合偏態分布表示為M(P25，P75)，多組間定量資料比較采用單因素方差分析和 Kruskal-Wallis秩和檢驗。定性資料以例數和率表示，組間差異比較采用χ2檢驗。血尿酸與相關指標變化程度的相關性的相關關系采用Spearman相關性分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1基線資料比較 3組患者在年齡、性別、eGFR、血尿酸和空腹血糖、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、三酰甘油(TG)基線值均差異無統計學意義 (P>0.05)。見表1。A組與B組基線hs-CRP、IL-6、MCP-1和TGF-β1水平差異無統計學意義(均P>0.05)，A組與B組基線hs-CRP、TGF-β1顯著高于C組(P<0.05)，B組基線IL-6、MCP-1顯著高于C組(P<0.05)，見表1。

表1 3組患者基線資料比較

2.2各組患者治療前、治療8周后eGFR、血尿酸、空腹血糖、血脂變化比較 治療8周后，A組和B組eGFR較治療前顯著升高(P<0.05)，且B組優于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。A組和B組治療后血尿酸、空腹血糖、血脂較治療前顯著降低，差異有統計學意義(P<0.01)；且B組優于A組，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，而C組血尿酸、eGFR、空腹血糖、血脂水平與治療前比較無明顯變化，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 3組患者治療前后尿酸、eGFR、血糖和血脂比較

2.3各組患者治療前、治療8周后hs-CRP、IL-6、TGF-β1、MCP-1變化比較 治療8周后，A組和B組hs-CRP、IL-6、TGF-β1、MCP-1水平顯著降低，差異有統計學意義(均P<0.01)；且B組優于A組，組間比較差異有統計學意義(均P<0.05)，而C組血hs-CRP、IL-6、TGF-β1、MCP-1水平與治療前比無明顯變化，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 3組患者治療前后炎癥指標的比較

2.4ΔUA和ΔeGFR及炎性反應指標的變化相關性治療8周后，ΔUA與ΔeGFR具有較強的相關性(r=0.814，P<0.01)，ΔUA與Δhs-CRP(r=0.563，P<0.01)、ΔIL-6(r=0.632，P<0.01 )、ΔTGF-β1(r=0.556，P<0.01)和ΔMCP-1(r=0.557，P<0.01)呈正相關；ΔeGFR與Δhs-CRP(r=0.596，P<0.01)、ΔIL-6(r=0.628，P<0.01)、ΔTGF-β1(r=0.603，P<0.01)和ΔMCP-1(r=0.434，P<0.01)呈正相關。而△FPG、△HDL、△TG與ΔeGFR無明顯相關性(P>0.05)，見表4。

表4 △UA與相關指標變化程度的相關性(Spearman分析)

3 討論

MS的發生是遺傳和環境等多種因素相互作用的結果，患者機體炎癥信號通路被激活，炎癥因子高表達，處于一種低度全身性炎癥狀態。本研究顯示替米沙坦不僅可以改善血糖、血脂等代謝指標，還可以有效降低血尿酸并抑制體內的微炎癥反應，從而延緩MS合并高尿酸血癥患者腎損傷進展。

MS腎損傷與高尿酸血癥密切相關，后者在前者發生和發展中發揮著重要作用，且為前者發生腎衰竭的重要危險因素。馮哲等[15]研究發現，血尿酸水平每提升60 μmol·L-1，機體出現腎臟損傷的風險可增加7%～11% 。有研究者認為血尿酸過高可激活內皮細胞內尿酸轉運體的表達、增加氧化應激和炎性反應，導致內皮損傷，進一步促進CKD的發生和進展[16]。

本研究中，治療后A組和B組患者空腹血糖、血脂、血尿酸水平較治療前降低，eGFR顯著升高，且B組優于A組，而C組患者血尿酸、eGFR、空腹血糖、血TG、血HDL水平治療前后未見明顯變化，提示替米沙坦可以通過改善血糖、血脂、血尿酸等代謝指標，從而改善腎功能，且具有較好的劑量依賴性，替米沙坦與硝苯地平控釋片比較，因為前者具有部分過氧化物酶體增殖物的獨特結構激活受體C(PPAR-γ)產生激動效應，在降低血壓的同時可以改善升高的血糖，降低血脂代謝及降低體質量[17]。替米沙坦能夠通過部分激活PPAR-γ從而上調UAT基因的表達，增加腎臟尿酸排泄，減少尿酸鹽晶體在腎臟沉積，改善局部炎癥反應，從而起到保護腎臟的作用[10]。

MS患者多種代謝紊亂可加重腎微血管病變，以致腎臟對尿酸的清除率進一步下降，尿酸水平升高。同時，MS也是一種慢性炎癥過程。研究發現，在MS發生后，IL-6、hs-CRP、MCP-1等炎癥因子水平升高[18]。本研究中，治療后A組和B組血清hs-CRP、IL-6、MCP-1、TGF-β1水平顯著降低，且B組優于A組，而C組卻沒有此效應，說明替米沙坦能夠抑制炎癥因子，且有較好的劑量依耐性，機制可能為其不但能夠抑制血管緊張素Ⅱ的產生，而且其具有選擇性的PPARγ激動作用，一方面其激活后能夠降低血漿中游離的脂肪酸水平，使血液中的葡萄糖進入到骨骼肌中，減少脂肪細胞表達和分泌的腫瘤壞死因子-α，降低其分泌的脂聯素，從而使胰島素抵抗得到緩解或者減輕，改善血脂紊亂和降低血糖，起到增敏胰島素的作用，并具有保護內皮功能和抗炎抗氧化作用[19]，另一方面，PPARγ配體可以抑制巨噬細胞的各種炎癥活動，對炎癥反應的上游進行抑制，使炎癥遞質減少[15]。

本研究結果還發現，通過分析治療前后血尿酸的差值與各炎癥指標變化的相關性，ΔUA與Δhs-CRP、ΔIL-6、ΔTGF-β1和ΔMCP-1呈正相關，ΔeGFR與Δhs-CRP、ΔIL-6、ΔTGF-β1和ΔMCP-1呈正相關，ΔUA與ΔeGFR呈較強的正相關。本研究結果提示，血尿酸的變化能反映體內微炎癥狀態，即血尿酸降低幅度越大，越能減輕體內微炎癥反應，從而對eGFR的影響越明顯，目前認為降低血尿酸水平可減少氧化應激、減少腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活從而對腎臟產生保護作用[16]。替米沙坦還可以通過減少炎性因子產生、改善內皮功能等機制加強對腎臟的保護作用。表4結果可以看出，雖然血尿酸的變化與血脂的變化也有相關性，但相關性很弱，而ΔUA與Δhs-CRP、ΔIL-6、ΔTGF-β1與ΔeGFR的r值較大，這提示尿酸的變化與炎癥指標的變化及eGFR的變化相關性更強。因此，對高尿酸血癥患者應盡早進行干預，使血尿酸水平下降，從而延緩腎功能進展。hs-CRP可反映機體的微炎癥狀態，目前多認為高尿酸血癥可促進hs-CRP水平升高，可能與高尿酸水平常伴發的內皮細胞功能紊亂，氧化應激增強，血液流變學異常等病理生理改變有關。MCP-1可趨化單核細胞在血管內皮黏附，在炎癥反應中起到關鍵性作用[19]。有研究提示MCP-1可能參與了尿酸誘導的炎癥反應，隨著血尿酸水平的升高，其炎性反應增強，此外，尿酸作為前炎性因子，刺激MCP-1的合成，從而引起腎損傷[20]。IL-6是炎癥反應細胞因子網絡中的中樞性調節因子之一，參與免疫調節反應，可誘導多種細胞分化(如單核細胞、神經細胞等)，誘導肝細胞合成急性相反應蛋白，發揮趨化單核細胞，中性粒細胞的作用，促進炎癥反應的發生[21-22]。高尿酸血癥患者體內存在尿酸鹽結晶，尿酸鹽晶體可刺激滑膜細胞的增生及單核細胞募集等，激活炎癥信號通路，增加 IL-6的表達，IL-6可經多種途徑誘發炎癥反應，促進腎臟纖維化。TGF-β1、IL-6作為炎癥因子，能介導多種信號途徑，激活下游信號分子，激活特異性信號通路[23]。有動物研究表明[24]高尿酸血癥大鼠降低尿酸后可降低血清IL-6、TGF-β1水平，從而減輕腎臟炎癥反應，保護腎功能。

本研究尚存在不足，首先這是一個回顧性的隊列研究，部分資料如患者的尿蛋白定量、并發癥等數據缺失；其次患者服用的相關藥物不能完全保持一致，這對明確部分患者腎功能好轉的原因也比較重要，另外，患者隨訪時間過短，不能反映患者腎臟遠期預后，在接下來的研究中將更加關注這方面的問題。

綜上所述，替米沙坦可以有效地降低尿酸，抑制MS腎損傷患者微炎癥反應，能改善高脂、高糖的狀態，減輕血管內皮損傷，保護腎功能，且呈劑量依賴。血尿酸升高可能是促進腎損傷患者微炎癥反應從而導致腎損傷進展的重要因素之一，更好地控制血尿酸能有效減輕炎癥反應，保護腎臟功能。