加味半夏厚樸湯干預慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征30例臨床研究

蔣紫云 連樂燊 錢旭勝 劉小虹 朱碧媛 李碧芳 陶海瀾

（1.廣州中醫藥大學東莞醫院，廣東東莞523000；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州510080）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種氣流持續受限的慢性氣道炎癥疾病，而氣道炎癥會因環境污染、感染、接觸過敏原等諸多因素誘發加重，稱為慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）[1]。AECOPD是COPD病程中的重要事件，體現在其造成癥狀的明顯加重，加速了病程發展，并且增加再次急性加重的風險[1]。而阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是指患者在睡眠過程中反復出現呼吸暫停和低通氣，臨床上可表現為打鼾，且鼾聲不規律，患者自覺憋氣，甚至反復被憋醒，常伴有夜尿增多、晨起頭痛、頭暈、口咽干燥等一系列癥候群，常合并肺動脈高壓與肺源性心臟病、高血壓、冠心病、心律失常、缺血性腦卒中及2型糖尿病與胰島素抵抗等[2]。兩者均存在明顯的缺氧狀態，AECOPD與OSAHS重疊綜 合 征（AECOPD and OSAHS Overlap Syndrome，以下簡稱OS）患者缺氧問題更為突出[3]。因此采用有效措施干預OS患者，糾正缺氧及缺氧引起的一系列病理機制，對提高療效有著重要的臨床意義。目前西醫治療OS常規使用抗生素、激素及機械通氣，但存在一些不良反應或者患者不能耐受[4]，影響了治療效果。筆者前期運用加味半夏厚樸湯治療OSAHS獲得了較好的療效[5]，也有相關報道該方對AECOPD患者也有良好效果[6]，但對其治療OS的臨床研究較少，更鮮有涉及對缺氧誘導因子調控機制影響的研究。本研究觀察了在西醫常規治療基礎上加用加味半夏厚樸湯對OS患者的療效，并探討其對HIF-1α水平及HIF-1α調控下的炎癥反應、血管內皮功能的影響，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2019年7月至2020年12月期間東莞市中醫院總院及分院呼吸科住院部收治的62例OS患者，按照計算機隨機分組的結果分為治療組與對照組，每組31例。研究期間因患者自動出院脫落2例，2組最終各完成30例。治療組男17例，女13例；平均年齡（65.93±7.82）歲；平均病程（9.76±3.81）年；COPD病情分級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級各2、2、8、18例；OSAHS嚴重程度分級輕度、中度、重度各1、15、14例。對照組男19例，女11例；平均年齡（65.14±8.22）歲；平均病程（10.10±3.71）年；COPD病情分級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級各0、3、7、20例；OSAHS輕度、中度、重度各0、14、16例。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經東莞市中醫院倫理委員會批準通過（倫理審批號：倫審〔2019〕20號）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 AECOPD診斷標準按照《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2017年更新版）》[1]。OSAHS診斷標準按照《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（基層版）》[2]。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南（2011版）》[7]及國家中醫藥管理局重點專科協作組制定的《鼾證（阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征）中醫診療方案（試行）》，符合“痰瘀阻肺證”辨證標準。主證：咳嗽，咳痰，痰白或黃而黏稠，喘促，動則喘甚；睡眠時有鼾聲，鼾聲響亮，時時憋醒，口干，胸悶嘔惡，晨起頭暈，健忘，記憶力下降。次證：發熱，氣短，痰多，咯痰不爽，咯血，疲憊乏力，汗多，水腫，納差，腹脹腹痛。舌脈：舌質暗紅或有瘀斑，苔薄潤或黃膩，脈滑數或者澀。

1.3 納入標準 符合AECOPD、OSAHS西醫診斷標準；符合痰瘀阻肺證辨證標準；年齡≤80歲；自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 合并感染性休克者；嚴重呼吸衰竭需要氣管插管者；嚴重肝腎功能衰竭者；不能配合治療者。

1.5 脫落與剔除標準 患者拒絕配合治療；病情出現明顯變化，如出現嚴重并發癥者需要轉重癥監護室，出現病情加重需要氣管插管機械通氣。

2 治療方法

2.1 對照組 根據專家共識及指南[1-2]予西醫常規治療。吸氧；根據細菌培養結果選擇抗感染治療方案；使用吸入用復方異丙托溴銨溶液（勃林格翰公司，國藥準字H20120544）0.5 mg、吸入用布地奈德混懸液（阿斯利康公司，國藥準字H20140475）1 mg，氧氣驅動霧化，3次/d；使用鹽酸氨溴索注射液（勃林格翰公司，國藥準字H20030360）30 mg，靜脈推注，2次/d；注射用甲潑尼松龍琥珀酸鈉（輝瑞制藥公司，國藥準字H20080284）40 mg，靜脈滴注，1次/d；使用無創呼吸機（凱迪泰FLEXO ST30）雙水平氣道正壓通氣（BiPAP），3次/d，每次2 h，采用同步觸發模式，吸氣壓18 cmH2O（1 cmH2O≈0.098 kPa），呼氣壓4 cmH2O，備用呼吸頻率18次/min，吸氣靈敏度及呼氣靈敏度設置自動。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎上加用中藥湯劑加味半夏厚樸湯口服。藥物組成：法半夏10g，厚樸10g，茯苓15g，生姜10g，紫蘇子10g，葶藶子10g，萊菔子10g，桃仁10g，海蛤殼30g（先煎），甘草6g。每日1劑，由東莞市中醫院中藥房統一水煎煮為400 mL湯劑，分早晚飯后溫服。

2組療程均為14 d。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 中醫證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]，對2組患者治療前后咳嗽、咯痰、氣短、發熱、喘息、胸悶、咯血、多汗、口干、水腫、腹脹腹痛、納呆、夜間憋醒、惡心、打鼾、日間疲憊、記憶力下降、晨起頭暈等18項證候按“無、輕、中、重”分別計0、1、2、3分。

3.1.2 實驗室指標 治療前后檢測2組患者外周血白細胞計數（WBC）、C-反應蛋白（CRP）、低氧誘導因子-1α（HIF-1α）、白細胞介素-6 （IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血漿內皮素-1（ET-1）、血管內皮生長因子（VEGF），以及動脈血氣分析指標氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2），彩超檢測肺動脈收縮壓（PASP）。

3.2 臨床證候療效評定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]中的療效判定標準。臨床控制：臨床癥狀、體征消失或者基本消失，證候積分減少率≥90%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少率≥70%、＜90%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少率≥30%、＜70%；無效：臨床癥狀、體征無明顯好轉，甚至加重，證候積分減少率＜30%。證候積分減少率=（治療前證候總積分-治療后證候總積分）/治療前證候總積分×100%。

3.3 統計學方法 所有數據采用SPSS 25.0統計軟件進行統計分析。首先運用Shapiro-Wilk正態分布檢驗所得數據是否符合正態分布，符合正態分布的計量數據采用（±s）進行統計描述，并進行方差齊性F檢驗，若方差齊，則采用獨立樣本t檢驗，若方差不齊，則采用兩獨立樣本t＇檢驗；不符合正態分布的計量數據采用平均秩次和四分位數表示。組間均值比較采用Mann-Whitney U檢驗，組內自身前后采用配對秩和檢驗。計數資料以頻數表示，2組小樣本等級資料采用Mann-Whitney U檢驗。檢驗水準為α=0.05。P＜0.05為差異具有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 2組患者治療前后中醫證候總積分、臨床證候療效比較 治療前2組患者中醫證候總積分比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后組內及組間比較見表1。治療組臨床證候療效等級分布優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

3.4.2 2組患者治療前后外周血WBC、CRP及PaO2、PaCO2、PASP比較 治療前2組患者外周血WBC、CRP及PaO2、PaCO2、PASP指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后組內及組間比較見表2。

3.4.3 2組患者治療前后血HIF-1α、IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF水平比較 治療前2組患者血HIF-1α、IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后組內及組間比較見表3。

表1 治療組與對照組患者治療前后中醫證候總積分、臨床證候療效比較

表2 治療組與對照組患者治療前后外周血WBC、CRP及PaO2、PaCO2、PASP水平比較（±s）

表2 治療組與對照組患者治療前后外周血WBC、CRP及PaO2、PaCO2、PASP水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。1 mmHg≈0.133 kPa。

組別 例數 時間 WBC/（×109/L） CRP/（mg/L） PaO2/mmHg PaCO2/mmHg PASP/mmHg治療組 30 治療前 12.04±3.65 75.41±19.49 63.72±10.12 60.57±9.12 58.20±9.01 30 治療后 8.76±2.45*△ 21.65±4.65*△ 79.66±10.07*△ 44.24±5.01*△ 49.17±7.09*△images/BZ_40_967_2623_967_2625.png對照組 30 治療前 13.15±3.65 76.22±17.04 62.89±10.67 59.98±10.02 57.90±10.67 30 治療后 10.04±2.16* 40.54±6.11* 75.47±6.46* 51.25±6.15* 53.93±9.78*

表3 治療組與對照組患者治療前后血HIF-1α、IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF水平比較（±s）

表3 治療組與對照組患者治療前后血HIF-1α、IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 例數 時間 HIF-1α/（pg/mL） IL-6/（pg/mL） TNF-α/（pg/mL） ET-1/（pg/mL） VEGF/（pg/mL）治療組 30 治療前 65.24±25.71 53.24±8.01 24.22±4.12 194.41±55.25 112.46±50.54 30 治療后 26.08±12.19*△ 17.34±4.10*△ 15.97±3.07*△ 118.34±43.23*△ 60.13±33.78*△對照組 30 治療前 66.11±29.02 54.09±9.17 25.40±5.04 199.39±63.04 118.84±50.00 30 治療后 40.50±18.19* 30.41±6.18* 19.32±3.43* 147.87±51.92* 91.17±48.80*

4 討論

COPD增加了OSAHS發病率，反之亦然，兩者之間存在互相作用，兩者合并存在稱之為重疊綜合征[9]，近年來OS發病率逐漸升高，普通成年人中發病率達到1%[9]，造成了極大的社會經濟負擔。OS患者存在更明顯的缺氧狀態，急性加重期更是如此，缺氧是呼吸衰竭的核心病理機制，缺氧引發一系列病理生理反應，HIF-1α在其中起到了重要作用[10-11]。HIF-1α普遍存在于人和哺乳動物細胞內，只有在缺氧情況下才可穩定表達，HIF-1α依賴的適應性信號及其對相關下游因子的調控在COPD和OSAHS發病機制中起了重要作用[10-11]，這在一些臨床研究中也得到了驗證，如血清中HIF-1α表達升高與AECOPD動脈血氧分壓呈明顯負相關關系[12]，與OSAHS患者的認知功能下降也具有相關性[13]，說明HIF-1α表達水平與AECOPD、OSAHS患者的病情程度和預后有一定的相關性。AECOPD、OSAHS患者的HIF-1α參與了炎癥因子以及血管內皮功能的調控，導致患者的炎癥反應及血管內皮功能障礙，研究表明HIF-1α的表達與炎癥因子CRP、IL-8等呈正相關關系，HIF-1α為機體適應缺氧代償的同時，也可能會加重炎癥反應的程度，形成惡性循環[14]。而ET-1、VEGF作為HIF-1α的下游調節對象[11]，參與OSAHS及COPD患者的血管內皮功能障礙及血管重塑過程[11，15]。較之單純AECOPD或者OSAHS患者，OS患者炎癥因子IL-6、TNF-α及血管內皮指標ET-1、VEGF的異常更為嚴重[16-17]。本研究結果顯示，在西醫常規治療基礎上加用加味半夏厚樸湯能進一步改善OS患者的血氣分析指標及肺動脈收縮壓，降低HIF-1α、IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF指標，提示中藥能調節患者HIF-1α信號水平，改善缺氧引起的炎癥反應及血管內皮功能障礙，降低肺動脈壓力，減輕右心負荷，從而減輕患者的臨床癥狀。

中醫學中并沒有對OS的直接記載論述，目前大多數學者將本病歸屬于中醫學“肺脹”“鼾眠”范疇。《丹溪心法·咳嗽》中有“肺脹而嗽，或左或右不得眠者，此痰挾瘀血礙氣而病”的描述，而《諸病源候論》指出鼾眠病機為“氣有不和，則沖擊咽喉而作聲也。其有肥人眠作聲者，但肥人氣血沉濃，迫隘喉間，澀而不利亦作聲”，認為本病與痰濁、氣滯有關。可以看出“肺脹”“鼾眠”病機皆以痰濁為主，目前已有證候研究證實COPD與OSAHS重疊綜合征的病機與痰濁有密切關系。黃穎等[18]的臨床研究將COPD與OSAHS重疊綜合征分為5個證型：痰熱內擾證、痰濕內阻證、痰瘀互結證、脾腎陽虛證、氣陰兩虛證，COPD與OSAHS重疊綜合征患者痰證明顯多于非痰證，其中痰瘀互結證占主要比例。本課題組前期研究亦發現收集的OS患者中與痰有關的證候類型占75.84%，其中痰瘀互結證占26.7%。據上述研究可初步總結，OS的主要病機是久病體虛，臟腑失司，生痰積瘀，氣機不和，痰濁是其核心病理因素。課題組針對此病機提出該病的中醫治療可從化痰祛瘀、宣肺平喘入手，并根據臨床經驗擬加味半夏厚樸湯。本方由半夏厚樸湯合三子養親湯化裁并加桃仁、海蛤殼等活血化痰藥物而成。其中半夏厚樸湯行氣散結、化痰降逆；三子養親湯易溫熱的白芥子為苦寒的葶藶子，以根據嶺南地區痰熱多于痰濁的特點，加強瀉肺逐飲平喘的功效；加用桃仁活血化痰、海蛤殼清熱化痰。全方共奏化痰祛瘀、宣肺平喘的功效，符合該病病機。前期研究顯示本方對OSAHS患者有較好的療效，在本研究中該方也能明顯改善OS患者的中醫證候。

綜上所述，加味半夏厚樸湯可能通過調節HIF-1α信號水平，調控IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF的表達，減輕患者炎癥反應并改善血管內皮功能，從而改善患者的臨床表現，值得臨床參考應用。但本研究樣本量較小，下一步需要組織更大規模及嚴格設盲的臨床研究以進一步證實其療效，同時從HIF-1α蛋白及RNA入手探索本方的治療機制。