小劑量奧氮平聯合阿戈美拉汀對老年性失眠伴焦慮抑郁的療效

賴玨 許勤偉 林蔭 徐明雅 周俊 (海南省安寧醫院醫學心理科，海南 海口 571100)

老年性失眠是指發生在60歲以上老年人的原發性失眠，隨著人口的老齡化，老年性失眠已成為影響全世界老年人的公共衛生問題，據我國調查研究報道，老年性失眠的患病率為24%～33%〔1,2〕。老年性失眠與多種慢性疾病如冠心病、腦卒中、糖尿病的進展密切相關，還可直接導致焦慮抑郁等不良心境，嚴重影響老年人身心健康〔3〕。既往研究顯示患有睡眠障礙的老年人抑郁癥發病風險將增至1.92倍，而睡眠障礙持續1年以上時該風險將增至3.90倍〔4〕。鑒于此，如何改善老年性失眠及其伴發的焦慮抑郁癥狀一直是神經精神學科研究的熱點。小劑量奧氮平已被報道具有鎮靜催眠效果，因此被用于多種疾病如更年期綜合征、腦卒中、抑郁癥伴發的睡眠障礙〔5〕，而阿戈美拉汀作為褪黑素受體激動劑，除經典的抗抑郁作用外，對睡眠周期的調節作用近年也受到了越來越多的關注〔6,7〕。本研究擬探討小劑量奧氮平聯合阿戈美拉汀對老年性失眠伴焦慮抑郁的療效。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2018年11月至2020年1月于海南省安寧醫院神經科就診的睡眠障礙患者，根據既往文獻報道及預實驗結果〔8,9〕，計算得樣本量120例。納入標準:①年齡60～75歲；②存在一種或多種睡眠障礙：入睡困難、睡眠不深、在睡眠時間無睡意、多夢易醒或醒后不適感、醒后不易再睡等，每周發生≥3次，持續≥1個月〔10〕;③匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)評分≥8分;④出現失眠引起的焦慮抑郁癥狀，漢密爾頓焦眠量表(HAMA)評分>15分，且漢密爾頓抑郁量表(HAMD)-17>17分。排除存在以下任意1項者：①近1個月內服用抗抑郁或抗精神病藥物；②合并顱內病變或近1個月內服用影響褪黑素水平的藥物；③合并肝臟、腎臟及心臟功能不全；④合并惡性腫瘤；⑤合并其他神經精神疾病；⑥存在其他藥物使用禁忌證。脫落標準：①自然脫落或中途退出；②發生嚴重不良反應；③臨床資料不全；④其他突發狀況。按照簡單隨機抽樣將患者分為阿戈美拉汀組、小劑量奧氮平組及聯合用藥組。阿戈美拉汀組年齡60～75〔平均(68.3±8.1)〕歲，男21例，女19例，病程3～7〔平均(4.3±1.5)〕年。小劑量奧氮平組年齡61～72〔平均(69.5±7.5)〕歲，男18例，女22例，病程2～7〔平均(4.1±2.1)〕年。聯合用藥組年齡62～74〔平均(69.5±7.5)〕歲，男20例，女20例，病程3～6〔平均(4.5±1.8)〕年。3組年齡、性別比例、病程無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。所有患者簽署知情同意書并經醫院倫理委員會批準。

1.2研究方法 3組均給予常規心理干預并給予社會家庭支持，阿戈美拉汀組給予阿戈美拉汀片(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20143375)每日睡前口服，每次25 mg；小劑量奧氮平組給予奧氮平片(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20010799)口服，2.5 mg/次，1次/d；聯合用藥組給予阿戈美拉汀片聯合奧氮平片，用量同以上兩組；3組均以7 d為1個療程，共12個療程。用藥期間嚴密監測不良反應情況，每周復查肝腎功能。

1.3觀察指標 采用PSQI量表(包括7個項目，本研究中催眠藥物一項為干預措施，故略去，為6個項目，分數越高，睡眠質量越差)評估患者睡眠質量〔11〕。采用HAMA(包括14個項目，分數越高，焦慮狀態越嚴重)及HAMD-17評估患者情緒狀態(包括17個項目，分數越高，抑郁狀態越嚴重)〔12〕。采用SF-36生活質量評分量表(包括36個項目8個維度，分數越高，生活質量越好)及日常生活能力量表(ADL)評分評估患者生活質量(包括20個項目，分數越高，生活質量越差)〔13〕，并記錄患者治療期間不良反應情況。

1.4統計學方法 采用SPSS26.0 軟件進行χ2檢驗、單因素方差分析、LSD檢驗及t檢驗。

2 結 果

2.13組治療前后睡眠質量比較 3組治療后PSQI總分、睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙及日間功能均較治療前好轉，且聯合用藥組相比阿戈美拉汀組及小劑量奧氮平組改善睡眠的效果更顯著(均P<0.05)，見表1。

2.23組治療前后焦慮抑郁狀態比較 3組治療后HAMA及HAMD-17評分均較治療前好轉，且聯合用藥組相比阿戈美拉汀組及小劑量奧氮平組改善效果更顯著(P<0.01，P<0.05)，見表2。

組別HAMA治療前治療后t值P值HAMD-17治療前治療后t值P值阿戈美拉汀組28.4±3.714.4±2.61)14.3<0.0134.2±4.615.7±2.91)23.1<0.01小劑量奧氮平組29.9±3.513.8±2.31)16.6<0.0132.9±4.816.5±3.11)17.8<0.01聯合用藥組30.2±3.89.5±2.124.3<0.0135.0±5.011.4±2.426.6<0.01

2.33組治療前后生活質量比較 3組治療后SF-36及ADL評分均較治療前好轉，且聯合用藥組相比阿戈美拉汀組及小劑量奧氮平組改善效果更顯著(P<0.01，P<0.05)，見表3。

組別SF-36治療前治療后t值P值ADL治療前治療后t值P值阿戈美拉汀組45.1±9.271.4±8.21)31.5<0.0131.9±4.526.7±2.81)7.8<0.01小劑量奧氮平組47.7±9.874.9±7.41)33.7<0.0132.6±4.825.5±3.01)8.9<0.01聯合用藥組46.3±11.482.8±7.538.8<0.0131.1±4.321.4±3.212.3<0.01

2.43組不良反應比較 3組不良反應發生率無統計學差異(χ2=0.56,P=0.76)，其中阿戈美拉汀組(7.5%)嗜睡、頭暈、惡心嘔吐各1例；小劑量奧氮平組(10.0%)體重增加、嗜睡、頭暈、便秘各1例；聯合用藥組(12.%)，體重增加、嗜睡、惡心嘔吐各1例，便秘2例。

3 討 論

奧氮平是一種可以拮抗多巴胺、 5-羥色胺、腎上腺素多種受體功能的非典型抗精神病藥物，能有效改善患者抑郁、焦慮癥狀，另一方面應用小劑量奧氮平可以提高抑郁癥患者的睡眠質量，且無成癮性〔14〕。阿戈美拉汀可同時激動褪黑素受體并拮抗5-羥色胺受體，從而調節睡眠覺醒周期，從而改善抑郁、焦慮、睡眠障礙，其療效優于傳統的具有鎮靜作用的抗抑郁藥物〔15〕。

本研究結果提示奧氮平及阿戈美拉汀的藥理學機制可能具有協同效應，從而能多方面改善患者睡眠〔16〕。相比焦慮及抑郁自評量表，HAMA、HAMD更側重于評估者對患者言行的觀察，減少了患者自評造成的主觀誤差，本研究顯示3組治療后焦慮抑郁癥狀均有所好轉，且聯合用藥組相比阿戈美拉汀組及小劑量奧氮平組對患者癥狀改善效果更顯著，這一方面在于患者睡眠質量的改善從而緩解了其心境障礙，另一方面兩種藥物均有一定抗焦慮抑郁的作用，既往研究報道了兩者聯合治療抑郁癥的療效優于單獨用藥〔17〕。與之類似，聯合用藥組相比阿戈美拉汀組及小劑量奧氮平組對患者生活質量的改善效果也更為顯著。不良反應方面， 奧氮平常見的不良反應有嗜睡和體重增加，而阿戈美拉汀常見頭暈、嗜睡、惡心嘔吐等消化道癥狀，且兩者均有肝臟損風險，本研究中未出現因患者轉氨酶超過正常上線而停藥的現象，這可能由于奧氮平使用劑量較小，患者耐受性較好，且聯合用藥組相比單獨用藥組不良反應發生率未見統計學差異，可見其安全性較好，不會因藥物相互作用而增加不良反應的風險。

本研究的局限在于受阿戈美拉汀適用范圍的限制，納入對象年齡<75歲，對于高齡患者的療效及安全性尚無法確定；此外，其遠期療效尚待后續研究進一步增加隨訪時間來驗證；最后，本研究采用PSQI評分對患者睡眠質量進行主觀評估，接下來的研究將使用多導睡眠記錄儀進行腦電波分析以進一步探討藥物的藥理學機制。

綜上，小劑量奧氮平聯合阿戈美拉汀相比單藥治療能更有效改善老年患者睡眠質量及情緒狀態并提高其生活質量，且不增加不良反應發生率。