胸腺肽對(duì)COPD合并支氣管擴(kuò)張患者免疫功能的影響

劉斌 周瑞清 邢青峰 (阜陽市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，安徽 阜陽 236000)

慢性阻塞性肺病(COPD)主要表現(xiàn)為肺功能進(jìn)行性下降〔1〕。近年來COPD合并支氣管擴(kuò)張的患者逐漸增多，且兩者互相影響，惡性循環(huán)，加快病情進(jìn)展〔2〕。該類患者病情常反復(fù)發(fā)作，且因免疫功能異常容易導(dǎo)致呼吸道感染難以控制，進(jìn)而加重病情，甚至誘發(fā)呼吸衰竭等并發(fā)癥〔3〕。胸腺肽作為一種免疫增強(qiáng)劑，已經(jīng)逐漸應(yīng)用于臨床治療，調(diào)節(jié)患者免疫功能〔4〕。本研究旨在探討胸腺肽治療COPD合并支氣管擴(kuò)張的療效及其對(duì)機(jī)體免疫功能的影響。

1 材料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年10月至2018年10月阜陽市人民醫(yī)院住院65例COPD合并支氣管擴(kuò)張患者病例資料。診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合中華醫(yī)學(xué)呼吸病學(xué)制定的COPD診治指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕，屬于C、D級(jí)患者，且高分辨胸部CT提示支氣管擴(kuò)張。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡18～80歲；③患者6個(gè)月之內(nèi)未接受過任何免疫刺激劑治療(包括胸腺肽)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肺部合并其他疾病者，如肺結(jié)核、肺癌等；②合并腫瘤、糖尿病等慢性消耗性疾病者；③肝腎功能嚴(yán)重受損者；④對(duì)本次治療所使用的藥物過敏者；⑤孕婦、哺乳期婦女、精神疾病患者；⑥治療期間出現(xiàn)急性感染者。根據(jù)治療方案不同分為觀察組和對(duì)照組，觀察組33例，對(duì)照組32例。兩組基本資料方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)安徽省阜陽市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書，且研究過程中無病例脫落。

表1 兩組一般臨床資料比較(n)

1.2治療方法 對(duì)照組給予吸氧、解痙、祛痰、抗感染、糾正水電解質(zhì)紊亂及改善心肺功能等常規(guī)治療。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用胸腺肽腸溶片(吉林康乃爾藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065575，規(guī)格5 mg/片)2片/次，2次/d，連續(xù)治療1個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) 治療前1 d及治療1個(gè)月后，采集患者空腹靜脈血，進(jìn)行血?dú)夥治?全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x，羅氏，cobas b123)；采用流式細(xì)胞儀(美國Beckman Coulter公司，EPICS ALTRA)檢測(cè)血液中CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞比例；酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)患者血清中白細(xì)胞介素(IL)-4、干擾素(IFN)-γ、IL-8濃度(ELISA試劑盒購于R&D，貨號(hào)：IL-4：S4050；IFN-γ：SIF50；IL-8：S8000C)；分別對(duì)患者進(jìn)行肺功能1 s用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)檢測(cè)，計(jì)算二者比值，對(duì)比兩組治療前后各指標(biāo)的差異。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后肺功能比較 治療前1 d兩組患者FEV1、FVC及FEV1/FVC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 治療1個(gè)月后，兩組FEV1、FVC及FEV1/FVC均明顯提高，且觀察組改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.2兩組治療前后血?dú)夥治霰容^ 兩組治療前1 d pH、動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)和動(dòng)脈二氧化碳分壓(PaCO2)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療1個(gè)月后與治療前1 d比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療1個(gè)月后，觀察組pH、PaO2和PaCO2改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

組別nFEV1(ml)FVC(ml)FEV1/FVC(%)pHPaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)觀察組治療前1 d331 137±2742 526±30245.24±7.337.28±0.357.3±6.367.9±10.4治療1個(gè)月后331 482±3321)2)2 629±4731)2)55.29±9.411)2)7.38±0.41)2)75.5±10.51)2)48.2±7.31)2)對(duì)照組治療前1 d321 128±2912 472±3821)45.92±8.937.27±0.256.9±7.168.1±10.7治療1個(gè)月后321 230±3111)2 510±32250.38±9.621)7.32±0.41)64.4±9.31)58.3±8.51)

2.3兩組治療前后免疫指標(biāo)比較 兩組治療前1 d CD3+、CD4+、CD8+比例及CD4+/CD8+比值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與治療前1 d比較，治療1個(gè)月后CD3+、CD4+比例及CD4+/CD8+比值均明顯升高，CD8+比例明顯下降(P<0.05)，且觀察組改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表3和圖1。

圖1 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群

組別nCD3+ (%)CD4+ (%)CD8+ (%)CD4+/CD8+觀察組 治療前1 d3343.29±5.3722.43±4.8335.89±3.800.73±0.34 治療1個(gè)月后3348.33±6.911)2)41.83±5.731)2)21.92±4.771)2)1.83±0.881)2)對(duì)照組 治療前1 d3244.47±5.6321.94±4.7836.74±3.690.65±0.40 治療1個(gè)月后3245.92±6.791)37.30±5.821)25.89±4.631.38±0.791)

2.4兩組治療前后血清細(xì)胞因子比較 治療前1 d兩組血清IL-4、IFN-γ、IL-8濃度無明顯差異(P>0.05)。治療1個(gè)月后兩組血清IL-4和IL-8濃度均明顯降低，IFN-γ濃度顯著升高(P<0.05)，且觀察組變化程度顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清細(xì)胞因子比較

2.5兩組免疫功能指標(biāo)與肺功能指標(biāo)相關(guān)性分析 觀察組和對(duì)照組免疫功能指標(biāo)(CD4+/CD8+、IL-4、IFN-γ、IL-8)與肺功能指標(biāo)(FEV1/FVC、PaO2、PaCO2)均有相關(guān)性(P<0.05)，與pH值無明顯相關(guān)性(P>0.05)。其中CD4+/CD8+、IFN-γ與FEV1/FVC、PaO2呈顯著正相關(guān)，與PaCO2呈顯著負(fù)相關(guān)(均P<0.05)。IL-4、IL-8與FEV1/FVC、PaO2呈顯著負(fù)相關(guān)，與PaCO2呈顯著正相關(guān)(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組免疫功能指標(biāo)與肺功能指標(biāo)相關(guān)性(r值)

3 討 論

COPD和支氣管擴(kuò)張?jiān)谝恍┗颊咧锌梢灾丿B，即COPD合并支氣管擴(kuò)張〔3〕。COPD合并支氣管擴(kuò)張患者比單純COPD患者有更高的急性加重風(fēng)險(xiǎn)和死亡率〔6〕。近期研究表明肺泡巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞增多是COPD合并支氣管擴(kuò)張患者的特征，從這些炎癥細(xì)胞中釋放各種炎癥介質(zhì)有助于疾病的發(fā)展〔7〕。調(diào)節(jié)性T (Treg)細(xì)胞由CD4+T淋巴細(xì)胞亞群組成，通過分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，它們的主要功能包括抑制免疫反應(yīng)和維持對(duì)自身抗原的耐受性〔8〕。Treg細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制的破壞可能導(dǎo)致COPD炎癥的發(fā)展和延續(xù)〔9〕。在一些患者中，COPD的發(fā)病機(jī)制可能涉及自身免疫成分，這有助于增強(qiáng)和持久的炎癥反應(yīng)〔10〕。

胸腺素是一種天然的胸腺肽，被認(rèn)為是一種有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)藥物〔11〕。可活化自然殺傷(NK)細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，促進(jìn)造血細(xì)胞增殖分化，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞分化，可以在免疫耐受和自身免疫中平衡免疫和耐受〔11〕。近年來胸腺肽在COPD、支氣管擴(kuò)張等慢性感染性疾病中顯示了較好的前景〔12〕。老年COPD急性加重期患者常存在免疫功能下降，應(yīng)及早使用免疫增強(qiáng)劑增強(qiáng)患者的細(xì)胞免疫功能〔13〕。胸腺肽有利于促進(jìn)老年COPD急性加重期患者免疫功能的恢復(fù)，是一種良好的免疫增強(qiáng)劑，能很好地改善患者的肺通氣功能和血?dú)夥治鲋笜?biāo)，在治療中無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，對(duì)改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后均具有積極的作用〔12〕。其在COPD治療中治療作用的可能機(jī)制是：胸腺肽作為一種很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，其主要以T淋巴細(xì)胞為作用的靶細(xì)胞，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞分化成熟，增加前體T淋巴細(xì)胞數(shù)量，加強(qiáng)Th細(xì)胞的功能，促進(jìn)CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞比例的恢復(fù)，使機(jī)體能夠更好地發(fā)揮免疫保護(hù)和調(diào)節(jié)功能〔13〕。支氣管擴(kuò)張患者易發(fā)感染的重要因素之一是免疫功能降低，尤其是在細(xì)胞免疫方面，支氣管擴(kuò)張患者占主導(dǎo)的細(xì)胞因子是由T輔助細(xì)胞(Th)1應(yīng)答產(chǎn)生的IFN-γ和IL-2，表現(xiàn)為細(xì)胞免疫功能降低〔14〕。聯(lián)合應(yīng)用胸腺肽治療穩(wěn)定期支氣管擴(kuò)張癥患者，可改善患者的細(xì)胞免疫功能，提高機(jī)體免疫力，減少氣管的細(xì)菌定植感染，減低痰液分泌，減少氣管阻塞，促進(jìn)患者運(yùn)動(dòng)耐量，減少住院次數(shù)，提高患者生存質(zhì)量〔15〕。

本研究結(jié)果表明，胸腺素可以增強(qiáng)輔助T細(xì)胞的活性，從而改善細(xì)胞免疫功能。本研究結(jié)果提示胸腺素加常規(guī)治療比單純常規(guī)治療更能有效提高患者的免疫功能。胸腺肽可能是通過改善細(xì)胞炎癥因子的分泌從而調(diào)節(jié)患者的肺功能。COPD合并支氣管擴(kuò)張患者除了局部氣道炎癥外，還發(fā)生全身炎癥。IFN-γ和IL-4分別由Th1和Th2細(xì)胞分泌，其濃度比值反映了Th1和Th2細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡〔16〕。IL-8的主要生物學(xué)功能是通過結(jié)合趨化因子招募和活化T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞；IL-8還能增強(qiáng)自分泌和旁分泌的炎癥反應(yīng)〔17〕。

綜上，常規(guī)治療加胸腺素可提高COPD支氣管擴(kuò)張患者的免疫功能，有效抑制炎癥反應(yīng)，提高COPD患者未來生活質(zhì)量。但是由于本研究納入樣本量較少、觀察周期較短及評(píng)價(jià)指標(biāo)有限等，本研究仍然存在一些局限性，尚需納入更大的患者樣本群體對(duì)本文結(jié)論進(jìn)一步探討。