同型半胱氨酸對急性腦梗死患者頸動脈內膜中層厚度的影響

曲海麗 孫海燕 寧金茹 王云成

(吉林省一汽總醫院 1電診科，吉林 長春 130011；2神經內科；3吉林大學第一醫院神經內科；4吉林省一汽總醫院CT科)

頸動脈內膜中層厚度(CIMT)增加是動脈粥樣硬化的早期病理改變，可反映心腦血管并發癥的危險性，有文獻〔1〕揭示腦卒中和年齡亦是CIMT增厚的危險因子。由于頸動脈位置比較表淺，易于超聲成像，使用回波技術能夠對CIMT進行定量分析〔2〕。同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫氨基酸，其前體是人體內一種必需氨基酸甲硫氨酸，主要來源于飲食中的蛋白質。正常成人空腹時血清Hcy濃度為5～15 μmol/L，當體內Hcy代謝發生異常時，若血清Hcy濃度持續高于15 μmol/L，即為高同型半胱氨酸血癥(HHcy)。有研究表明〔3〕，血清Hcy水平與IMT、斑塊數量有明確的相關性，血清Hcy水平的升高增加頸動脈斑塊形成和急性腦梗死的發生率。本文旨在探討血清Hcy水平對急性腦梗死患者CIMT的影響及其機制。

1 資料與方法

1.1研究對象 篩選2017年1月至2018年12月在吉林省一汽總醫院神經內科住院的急性腦梗死患者96例。入選條件：年齡>60歲；臨床資料完整；腦梗死診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》標準〔4〕；腦梗死患者發病1 w內入院；入院1 d內采集空腹靜脈血檢測Hcy水平，入院3 d內行頸動脈超聲檢查測量CIMT。排除標準：腦出血、心源性腦栓塞或其他原因引起的腦栓塞、外傷性腦梗死、陳舊性腦梗死、短暫性腦缺血發作；合并可能引起血漿Hcy水平變化的疾病(冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、肝腎功能不全、甲狀腺疾病、惡性貧血、惡性腫瘤等)；入院前2 w內使用葉酸拮抗劑(甲氨蝶呤) 、葉酸、維生素B12、維生素 B6、苯妥英鈉、卡馬西平、消膽胺、二甲雙胍、煙酸和纖維酸類衍生物等。

1.2觀察指標 記錄入組患者的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、血壓、身高、體重，計算體重指數(BMI)，記錄患者入院24 h內空腹血清Hcy、血漿超敏C反應蛋白(hs-CRP)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白(Apo)-B、Apo-A1、血糖、血尿酸、血常規、肝功、腎功等指標；把空腹血清Hcy 濃度高于15 μmol/L確定HHcy。并對Hcy水平、hs-CRP水平及年齡與CIMT的關系進行Logistic二元回歸分析。

1.3CIMT測量方法 患者入院后行頸動脈彩色超聲多普勒檢查，探頭頻率7～12 Hz(飛利浦IE33)，掃描患者雙側頸動脈，患者仰臥位，沿頸總動脈行縱切面掃查，在雙側頸總動脈分叉處遠端1.0～1.5 cm處的后壁進行測量，注意避開頸動脈斑塊附著處，聲束垂直內膜表面，每側各測量3次，取平均值作為頸總動脈IMT值。以頸動脈內中膜厚度≥1 mm為標準，把患者分為CIMT正常組48例和CIMT增厚組48例。

1.4統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件進行χ2檢驗、t檢驗及Logistic二元回歸分析。

2 結 果

2.1兩組基線資料比較 兩組性別、吸煙史、飲酒史、BMI、血壓、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Apo-B、Apo-A1、血糖、血尿酸水平無統計學差異(P>0.05)；CIMT增厚組Hcy水平、hs-CRP水平及年齡明顯高于CIMT正常組(P<0.01) 。見表1。

組別性別(男/女,n)吸煙史(n)飲酒史(n)血壓升高(n)血糖升高(n)BMI(kg/m2)尿酸(μmol/L)年齡(歲)hs-CRP(mg/L)Hcy(μmol/L)CIMT正常組23/25815341022.67±2.48330.67±91.4659.12±7.211.98±0.798.94±1.73CIMT增厚組29/19142139822.96 ± 2.71349.62±70.1367.35±9.873.84±1.2716.69±2.42χ2或t值1.512.121.601.430.270.5471.1394.6658.61618.050P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05<0.01<0.01<0.01組別TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)Apo-B(g/L)Apo-A1(g/L)CIMT正常組4.62±1.181.56±0.292.87±0.731.35±0.280.85±0.121.17±0.15CIMT增厚組4.83 ±1.311.63±0.332.98±0.841.42±0.360.89±0.141.20±0.18t值0.8251.1040.6851.0631.5030.887P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

2.2Logistic二元回歸分析 因變量為CIMT，Hcy、年齡、hs-CRP為協變量，Logistic回歸分析結果顯示，高Hcy水平和年齡大是影響CIMT增厚的顯著因素，且是影響CIMT增厚的危險因子(P<0.01)，見表2。

表2 Logistic二元回歸分析CIMT的影響因素

3 討 論

動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中發生的重要病理生理基礎，對于血管動脈粥樣硬化的早發現和早預防，超聲是一種非侵入性、簡便易行且實用的檢查方式〔5〕。有文獻〔6〕提到CIMT被世界各地廣泛用作動脈粥樣硬化的代表性標志，CIMT對未來心腦血管事件的發生具有較強預測性。CIMT不但與急性缺血性腦卒中的嚴重程度和臨床結局有密切關系，而且可作為篩查急性缺血性腦卒中高發風險的預測指標〔7〕。Hcy是蛋氨酸的代謝產物，飲食中蛋氨酸含量過高、吸煙、飲酒均可引起血清Hcy水平升高。由于代謝障礙和營養異常導致的血清Hcy水平升高可引起動脈粥樣硬化〔8〕，血清Hcy水平與頸動脈硬化斑塊的形成及斑塊穩定性關系密切，HHcy是頸動脈斑塊形成的獨立危險因子〔9〕。由于受雌激素的影響，血清 Hcy 水平男性顯著高于女性，血清Hcy與Apo-A1及Apo-B雖有相關性但均呈弱相關〔10〕。Hcy水平可作為監測動脈粥樣硬化進展的一種潛在指標〔11〕。Hcy主要通過以下幾個方面導致動脈粥樣硬化〔12〕：①Hcy引起血管內皮細胞功能障礙甚至凋亡;②Hcy引起血管平滑肌細胞的增殖和凋亡;③Hcy引起氧化應激;④Hcy增加炎癥因子的表達;⑤Hcy改變DNA甲基化過程。動脈粥樣硬化是腦梗死的主要病因，有研究表明〔13〕Hcy是腦梗死的獨立危險因素，高水平Hcy可預測急性腦梗死發生的風險性。

多種因素參與動脈粥樣硬化的形成與發展，傳統危險因素有年齡、性別、吸煙、糖尿病、高血壓、高脂血癥和hs-CRP〔14〕，動脈粥樣硬化的危險因素還包括肥胖、高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥等〔15〕。高BMI可損傷血管內皮功能〔16〕，存在中心性肥胖及血糖異常的人群CIMT明顯升高，腰圍及糖化血紅蛋白是影響CIMT增厚的獨立危險因素〔17〕。低尿酸參與動脈粥樣硬化的發生，高尿酸具有細胞毒性作用及致炎活性，促進動脈粥樣硬化的形成及發展〔15〕。有研究〔18〕顯示年齡、性別和血尿酸水平是影響健康老年人血清Hcy水平的危險因素，且尿酸濃度與Hcy水平呈正相關。動脈粥樣硬化成因除了慢性炎癥之外，脂質代謝異常在動脈粥樣硬化病變進展中也起到主要作用，持續高濃度的膽固醇在動脈管壁積聚形成斑塊，是引起動脈粥樣硬化的重要危險因素〔19〕，LDL-C及其氧化修飾(OX)-LDL是重要的促炎因子，損傷血管內皮功能，加速血管病變的發展，而HDL-C既是膽固醇逆轉運的關鍵環節之一，又是抗炎因子。TC、TG、LDL-C指標在重度動脈硬化患者中最高，而HDL-C指標最低〔20〕。HHcy是原發性高血壓發生頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素，而HDL-C是一種保護因素，升高的血清Hcy水平對原發性高血壓患者發生頸動脈粥樣硬化的風險具有預測價值〔21〕。

蘆燕玲等〔22〕報道Hcy水平是心腦血管事件發生的獨立危險因素，Hcy水平升高的老年非高血壓人群發生臨床心腦血管事件的危險增加，尤其增加腦卒中和心肌梗死發生的風險。馮六六等〔23〕報道高血壓合并冠心病患者血清Hcy水平與IMT呈正相關，升高的血清Hcy水平是高血壓合并冠心病患者發生頸動脈粥樣硬化的重要影響因素。也有報道急性腦梗死患者血清Hcy水平與 IMT和神經功能缺損程度呈正相關〔24〕。血清Hcy水平隨年紀增長呈增高趨勢〔10〕，在動脈粥樣硬化發生和發展中，較為重要的機制為慢性炎癥，而hs-CRP是重要炎癥因子，在動脈粥樣硬化發生與發展的環節起關鍵的促炎性效應〔25〕。陳勇等〔26〕研究發現高血壓伴頸動脈粥樣硬化患者Hcy、hs-CRP水平較單純高血壓患者明顯升高，Hcy、hs-CRP水平可作為評估頸動脈粥樣硬化發生風險的預測因子。血清 Hcy介導了H型高血壓伴頸動脈粥樣硬化患者炎癥反應和斑塊穩定性，早期檢測血清Hcy可評估患者動脈粥樣硬化病情嚴重程度〔27〕。本研究結果表明血清Hcy水平升高和年齡大是引起動脈粥樣硬化的危險因素。年齡大影響cIMT增厚的原因可能是年齡大機體抵抗力下降，膠原蛋白血管彈性減弱，血管內纖維化和鈣化，引起動脈管壁僵硬。有研究〔28〕表明頸動脈狹窄患者血清Hcy水平升高，且與CIMT呈正相關性。張蘭青等〔29〕認為血清 Hcy水平與頸動脈IMT具有相關性。鐘旗等〔30〕指出高濃度Hcy是影響CIMT增厚的獨立因素，并對Hcy與CIMT之間的相互關系進行了量化，血清Hcy水平每升高10 μmol/L，CIMT增厚0.037 mm。李華平等〔31〕也報道了高水平 Hcy 是影響頸動脈內膜增厚的危險因子。還有研究〔32〕說明血清 Hcy 水平增高對老年高血壓患者頸動脈 IMT 有顯著影響，降低血清 Hcy 水平對預防和減少高血壓相關動脈硬化性心腦血管疾病的發生有意義。

血液中Hcy水平與缺血性腦卒中和復發性腦卒中發生風險呈正相關〔33〕，在腦缺血后高水平Hcy會加重腦損傷和神經細胞毒性〔34〕，而低水平Hcy可以降低缺血性腦卒中的發病風險〔35〕。年齡是不可抗拒的危險因素，但積極關注急性腦梗死患者血清Hcy濃度和CIMT水平，盡早給予干預措施，強化降低Hcy水平，積極控制各種危險因素，對減少動脈粥樣硬化發生率、抑制動脈粥樣硬化進展、加強缺血性腦卒中及冠心病的二級預防具有重要臨床意義。