阿加曲班和替羅非班治療急性缺血性腦卒中的有效性和安全性對比

楊斌 石秋艷 屈征 王瑞 許位

(1華北理工大學附屬醫院神經內科，河北 唐山 063000；2天津醫科大學朱憲彝紀念醫院神經內科；3天津市第一醫院內科)

腦卒中是全球第二大致死性病因，已成為我國居民首位死因〔1,2〕。2016年中國腦卒中流行病學報告公布的最新研究數據顯示，我國現有腦卒中患者7 000萬人，每年新發腦卒中200萬人，腦卒中死亡人數為165萬，因腦卒中而死的中國人占所有死亡人數的22.45%，遠高于同期的心血管疾病及腫瘤，成為危害我國居民死亡的第一殺手。

重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)是唯一被循證醫學所支持的用于治療急性缺血性腦卒中(AIS)早期的有效藥物，但是由于rt-PA存在溶栓時間窗等多種因素的限制，使得能夠得到rt-PA靜脈溶栓治療的患者不足整個AIS患者5%〔3〕。在未接受靜脈溶栓治療的AIS患者，早期采取抗血小板聚集及抗凝治療顯得尤為重要。

新型抗凝藥物阿加曲班直接作用于凝血酶，能夠顯著改善神經功能缺損癥狀，且出血風險小〔4〕。新型的抗血小板藥物替羅非班可直接作用于血小板膜糖蛋白復合物(GPⅡb/Ⅲa)受體，影響血小板具體最后通路，具有很好的抗血小板聚集功能，目前已廣泛應用于臨床治療缺血性腦卒中〔5〕。針對用于治療AIS中的新型抗血小板藥物替羅非班與抗凝藥物阿加曲班之間的比較實驗尚不多，本研究通過觀察應用不同新型抗栓藥物治療AIS的有效性與安全性的對比，為評估更為有效且安全的治療方案提供一個參考依據。

1 資料與方法

1.1研究對象 收集自2017年6月至2018年6月入住華北理工大學附屬醫院神經內科60例符合入組標準的AIS患者，隨機分為阿加曲班組和替羅非班組，每組各30例。兩組在性別、年齡、高血壓、糖尿病、脂代謝異常、既往腦卒中病史、心源性栓塞、發病至治療時間等臨床基線資料條件均衡，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。所納入的AIS患者在2017年6月開始入組登記。AIS的定義以《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》〔6〕為標準。根據美國心臟/腦卒中協會的推薦標準，以顱腦磁共振成像(MRI)或電子計算機掃描(CT)作為證實AIS存在的支持證據。入組標準：①符合AIS定義；②經MRI/CT可以證實AIS的存在；③發病時間48 h內；④美國國立衛生院腦卒中(NHISS)評分<18分；⑤排除明顯心肝腎功能不全、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、急慢性炎癥疾病、發病前4 w內創傷和外科手術史等。

1.2治療方案

1.2.1阿加曲班組治療方案 患者均于入院后2 d內每天給予阿加曲班注射液60 mg，第3～7天每天給予20 mg同時聯合抗血小板、降脂穩定斑塊、清除自由基、營養腦細胞、脫水降顱壓等綜合常規治療。

1.2.2替羅非班組治療方案 患者均于入院后立即給予替羅非班組液12.5 mg〔靜脈泵入0.4 μg/(kg·min)，持續30 min，后改為0.1 μg/(kg·min)持續48 h〕。第3天開始給予常規抗血小板、降脂穩定斑塊、清除自由基、營養腦細胞、脫水降顱壓等綜合常規治療。兩組患者均按各自方案住院治療1 w。

1.3觀察指標 治療前采用NHISS評分評估AIS患者神經功能缺損情況；采用Barthel指數(BI)評估日常生活能力(ADL)；1 w后復查NHISS評分；3個月隨訪測定ADL時進行改良Rankin(mRS)評分，進而評估短期內神經功能改善狀況及3個月的治療效果(基本痊愈：功能缺損評分減少91%～100%；顯著改善：功能缺損評分減少46%～90%；改善：功能缺損評分減少18%～45%；無改變：功能缺損評分減少≤17%；惡化：功能缺損評分增多18%以上)。兩組在治療前均經過顱腦CT及血生化、凝血等指標排除不良事件(包括癥狀性顱內出血及其他臟器出血等)，治療1 w后繼續復查上述指標并比較。

1.4統計學處理 使用SPSS17.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后有效性的比較 兩組治療后NHISS評分較治療前顯著改善(P<0.01，P<0.05)。兩組治療前、后NHISS評分及BI指數比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2兩組治療總有效率比較 阿加曲班組總有效率顯著高于替羅非班組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療總有效率比較〔n(%),n=30〕

2.3兩組mRS評分比較 阿加曲班組mRS 0分4例，1分10例，2分9例，3分5例，4分2例，替羅非班組0分3例，1分11例，2分11例，3分4例，4分1例；兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4不良事件分析 兩組治療前后不良事件指標變化均無統計學差異(P>0.05)。見表4、表5。

表4 阿加曲班組治療前后評價不良事件指標變化

表5 替羅非班組治療前后評價不良事件指標變化

3 討 論

腦組織缺血壞死機制大致分為3種類型：腦血栓形成、腦栓塞和血流力學機制所致的腦梗死〔7〕，任何機制的腦卒中與血小板聚集、凝血機制的異常密切相關，因此早期給予AIS患者抗血小板、抗凝治療至關重要。新型抗血小板藥物GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，其中典型代表包括替羅非班。作用機制方面：損傷的血管內皮細胞暴露出內皮下膠原，von Wilebrand因子可活化GPⅡb/Ⅲa，同時作為中介橋梁緊密的將血小板和內皮下膠原結合起來，參與血小板黏附過程，替羅非班可直接作用于GPⅡb/Ⅲa受體，具有高效的抗血小板聚集功能〔8〕。因此，替羅非班可以降低AIS患者的神經缺損及改善預后，與前述文獻所述結果一直〔9,10〕，本研究也證實了這一觀點。

對于AIS的抗凝治療由于出血風險較高一直存在爭議〔11〕，新型抗凝藥物阿加曲班與凝血酶有高度結合性，與傳統抗凝藥物肝素相比具有起效快、作用時間短、出血傾向小等優點〔12〕。在作用機制方面，阿加曲班可以直接抑制血凝塊中的凝血酶，其抗凝靶點在內源性凝血系統與外源性凝血系統的共同通路上，導致可溶性的纖維蛋白原不能轉變為不溶性的纖維蛋白，從而發揮抗凝作用，而凝血酶可加劇腦組織的死亡并導致血液流動力學不穩定〔13,14〕。因此，阿加曲班可以顯著降低AIS的進展與復發。

李冬梅〔15〕進行的一項隨機雙盲對照研究對比了阿加曲班與阿司匹林治療AIS的臨床效果，該研究共納入了120例AIS患者，試驗組給予阿司匹林聯合阿加曲班治療，對照組為單用阿司匹林治療，治療14 d后發現：試驗組患者神經功能改善顯著優于對照組，且無一例嚴重出血事件。劉夢嬋等〔16〕進行了關于阿加曲班對比阿司匹林聯合氯吡格雷的研究，將發病48 h內AIS患者75例隨機分為阿加曲班組和雙抗組，結果顯示：兩者均可顯著改善神經功能缺損，且阿加曲班組治療1 w后臨床有效性優于雙抗組，阿加曲班組vs雙抗組(60% vs 55%，P<0.05)，且不增加出血風險。結果顯示：阿加曲班與替羅非班均可明顯降低神經功能缺損癥狀，改善遠期預后，且兩組均不增加不良事件的發生。且經過阿加曲班治療的患者其臨床總有效率優于應用替羅非班治療的患者，但由于本研究設計樣本量較少，所得研究結論的可靠性還需大數據、資料來驗證。