比伐蘆定在老年PCI患者抗凝治療中的有效性和安全性

聶謙 葛文君 謝文 張德來 張宏才 趙玨

(成都中醫藥大學附屬醫院心血管二科，四川 成都 610072)

比伐蘆定可以用于所有經皮冠狀動脈介入(PCI)治療的抗凝治療，但并沒有得到廣泛的臨床實踐和認可〔1〕。現階段國內外相關指南對比伐蘆定的使用存在較嚴格的限制，但同時指南本身對于比伐蘆定是否能在PCI中常規應用也面臨較大爭議。低分子肝素鈉、肝素鈉兩種藥物是臨床常用、公認有效且獲得指南推薦的抗凝藥物，本研究擬分析比伐蘆定在PCI治療中的有效性及安全性。

1 資料和方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2019年6月成都中醫藥大學附屬醫院心血管二科住院就診并接受PCI治療的408例患者，根據術中的抗凝治療藥物選擇分為比伐蘆定組154例，肝素鈉組130例，低分子肝素鈉組124例；3組根據一般臨床特征和冠脈內介入情況，進一步劃分為高齡(年齡>80歲)、性別(女性)、急性冠狀動脈綜合征(ACS)、非ACS亞組。納入標準:(1)年齡≥60歲；(2)符合PCI適應證的穩定型心絞痛和ACS(包括不穩定型心絞痛、非ST-T段抬高型心肌梗死和ST-T段抬高型心肌梗死)；(3)患者家屬知情且簽署同意書。排除標準:(1)近期有重大手術、外傷、腦卒中等合并出血性疾病或凝血功能障礙、嚴重血小板減少等有出血傾向者; (2)嚴重肝腎功能不全者;(3)惡性腫瘤者;(4)難以控制的高血壓(血壓高于180/110 mmHg)者。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過，3組年齡、性別、吸煙、體重，合并高血壓、糖尿病、ACS、非ACS病變無統計學差異(P>0.05)，見表1。

1.2方法 比伐蘆定組給予注射用比伐蘆定(江蘇豪森藥業股份有限公司，生產批號國藥準字H20140057，規格0.25 g/支)，進行PCI前靜脈推注0.75 mg/kg 作為負荷劑量，然后立即靜脈輸注1.75 mg/(kg·h)至手術結束后4 h停藥，所有患者停藥后不予以其他任何抗凝治療。肝素鈉組給予肝素鈉注射液(天津生物化學制藥有限公司，生產批號國藥準字H12020505，規格12 500 U/支)，進行PCI前靜脈推注80～100 U/kg作為負荷量，若手術時間超過1 h，則追加1 000 U/h；非ACS患者術后不予其他抗凝治療；ACS患者術后給予低分子肝素鈉注射液(齊魯制藥有限公司，生產批號國藥準字H20030429，規格0.4 ml∶5 000 IU×5支/盒)80 AxaIU/kg 皮下注射，每12 h一次，連續3 d。低分子肝素鈉組給予低分子肝素鈉注射液(賽諾菲(中國)投資有限公司，生產批號國藥準字H20100484，規格0.6 ml∶6 000 AxaIU)，100 AxaIU/kg負荷劑量或100 AxaIU/kg 皮下注射，每12 h一次；非ACS患者術后不予其他抗凝治療；ACS患者術后給予低分子肝素鈉注射液80 AxaIU/kg皮下注射，每12 h一次，連續3 d。所有患者未予常規監測活化凝血時間(ACT)；若發生栓塞事件后，則立即檢測ACT，若ACT<225 s，則追加或調整相關抗凝藥物用量，直到復查ACT>225 s。3組均配合相同抗血小板用藥方案：ACS患者選擇替格瑞洛(深圳信立泰藥業股份有限公司，生產批號國藥準字H20183320，規格90 mg/片)180 mg及阿司匹林(德國拜耳公司，生產批號國藥準字J20130078，規格100 mg/片)300 mg負荷量進行嚼服，后續使用替格瑞洛(深圳信立泰藥業股份有限公司，生產批號國藥準字H20183320，規格90 mg/片)90 mg進行口服，每日2次聯合阿司匹林100 mg口服。 每日1次，若患者發生呼吸困難，停用替格瑞洛，換用氯吡格雷(深圳信立泰藥業股份有限公司，生產批號國藥準字H20000542，規格25 mg/片)75 mg進行口服，每日1次，用藥療程至少1年；非ACS患者選擇氯吡格雷600 mg及阿司匹林300 mg負荷量嚼服，后續氯吡格雷75 mg 口服每日1次聯合阿司匹林100 mg口服每日1次，用藥療程至少1年。

1.3觀察指標 有效：冠狀動脈造影靶病變殘余狹窄<10%且術后24 h至30 d沒有主要心血管不良事件(如靶血管重建、再發心肌梗死、非致死性腦血管意外、全因死亡情況等)發生；無效：靶病變殘余狹窄>10%且術后24 h至30 d內發生主要心血管不良事件。

1.4安全性評價指標 栓塞事件：(1)體內栓塞：發生于患者，如冠狀動脈系統、外周動脈系統、腦梗死等圍術期新發的血栓形成；(2)體外栓塞：發生于器械，如造影導管、止血閥、球囊或導絲的血栓形成等；出血事件：按照BARC出血定義，其中0型為無出血，1～2型為輕度出血，3～5型為嚴重出血(包括致死性出血)〔1〕；其他不良反應發生情況：血小板降低、胃腸道反應、肝腎功能異常和皮疹。

1.5統計學分析 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗、采用χ2檢驗及SNK-Q檢驗。

2 結 果

2.13組一般介入資料比較 3組穿刺途徑、病變血管、植入支架直徑、植入支架的總長度和介入治療時間，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.23組抗凝治療整體有效率比較 比伐蘆定組、低分子肝素鈉組、肝素鈉組治療有效率〔93.51%(144/154)、93.55%(116/124)、90.00%(117/130)〕差異無統計學意義(χ2=0.321，P=0.749)。

2.3不同亞組治療有效率比較 女性亞組中，比伐蘆定組、低分子肝素鈉組和肝素鈉組有效率比較有統計學差異(P<0.05)；在ACS亞組中，比伐蘆定組、低分子肝素鈉組和肝素鈉組有效率有統計學差異(P<0.05)，見表3。

表3 不同亞組有效率情況〔%(n/N)〕

2.43組整體安全性對比 3組總體栓塞、出血發生情況均無統計學差異(P>0.05)。比伐蘆定組、低分子肝素鈉組和肝素鈉組體外栓塞事件發生率差異有統計學意義(P<0.05)，比伐蘆定組發生率高于低分子肝素鈉組和肝素鈉組，有統計學差異(P<0.05)；但BARC 3～5級出血發生率，比伐蘆定組低于低分子肝素鈉組和肝素鈉組，有統計學差異(P<0.05)，見表4。

表4 3組整體栓塞及出血事件對比〔n(%)〕

2.5不同亞組中栓塞事件發生率情況 在女性、高齡、ACS亞組中，比伐蘆定組、低分子肝素鈉組和肝素鈉組栓塞事件發生率無統計學意義(P>0.05)；在非ACS亞組中，比伐蘆定組栓塞事件發生率顯著高于低分子肝素鈉組和肝素鈉組(P<0.05)；其中在非ACS亞組內，比伐蘆定組、低分子肝素鈉組和肝素鈉組患者體內血栓事件對比無統計學差異(P>0.05)，但在體外栓塞事件發生率方面，比伐蘆定組高于低分子肝素和肝素組，有統計學差異(P<0.05)。見表5、表6。

表5 全部亞組中栓塞事件發生率情況〔%(n/N)〕

表6 非ACS亞組內栓塞事件發生率情況〔%(n/N)〕

2.6比伐蘆定、低分子肝素鈉和肝素鈉應用在不同亞組中出血事件發生情況 在女性、非ACS亞組中，比伐蘆定組、低分子肝素鈉組和肝素鈉組出血事件發生率對比無統計學意義(P>0.05)，在高齡、ACS亞組中，比伐蘆定組出血事件發生率低于低分子肝素鈉組和肝素鈉組，差異有統計學意義(P<0.05)；在高齡亞組中，BARC 1～2級出血，比伐蘆定組發生率低于低分子肝素鈉組和肝素鈉組，差異有統計學意義(P<0.05)，而BARC 3～5級出血，比伐蘆定組、低分子肝素鈉組和肝素鈉組對比無統計學差異(P>0.05)；在ACS亞組中，BARC 3～5級出血，比伐蘆定組發生率低于低分子肝素鈉組及肝素鈉組，差異有統計學意義(P<0.05)，而BARC 1～2級出血，3組無統計學差異(P>0.05)，見表7、表8。

表7 全部亞組中出血事件發生率〔%(n/N)〕

表8 高齡、ACS亞組中出血事件對比〔%(n/N)〕

2.7其他不良事件比較 3種藥物的臨床不良反應發生情況見表9。

表9 其他不良事件情況對比(n)

3 討 論

在冠心病患者圍術期抗凝治療中，如何在抗血栓獲益和降低出血風險之間取得平衡，一直以來是臨床研究的重點。比伐蘆定作為一種新型凝血酶抑制劑，通過抑制凝血酶而發揮抗凝作用，起效迅速，是凝血酶直接、特異、可逆性的抑制劑，發揮作用后脫離分解，很快失效，與肝素相比，不激活血小板，其導致的大出血風險降低〔2〕，因此，比伐蘆定具有良好的應用前景。但近年來，臨床上比伐蘆定推薦級別逐漸減低，2018年ESC將其在非ST段抬高型ACS和STEMI的推薦中從Ⅰ級降到Ⅱa級〔3〕；因此，比伐蘆定幾乎未在臨床廣泛開展應用，缺乏確切的應用依據，這可能在一定程度限制了冠心病患者的獲益。本研究沒有對所選藥物進行抗凝治療后的ACT進行對比觀察，一方面是因為所選擇藥物在臨床應用多年，已經證實能取得良好抗凝效果；另一方面，在實際臨床操作中，筆者了解到絕大多數介入中心，亦未常規監測凝血功能等相關數據。因此，本研究一定程度反映了真實臨床實踐中冠脈圍術期抗凝的做法。

在冠心病介入治療的有效率方面，比伐蘆定與低分子肝素鈉、肝素鈉的使用同樣有效。在栓塞事件和出血事件整體發生率方面，比伐蘆定與低分子肝素鈉、肝素鈉沒有明顯差異。但在嚴重出血事件方面，比伐蘆定發生率明顯更低；同時，本研究結論也與多項臨床研究的結論相吻合，如HAS研究、REPLACE系列研究、BRIGHT研究、ISAR-REACT系列研究〔4～7〕，均表明比伐蘆定可以有效預防缺血事件的發生并降低PCI圍術期的出血風險。為進一步了解比伐蘆定在臨床實踐中的應用價值，將研究對象根據不同的臨床特征進行了亞組劃分和對比觀察。其中在對非ACS組抗凝有效率的對比中發現，比伐蘆定和低分子肝素鈉、肝素鈉有效率和出血發生率沒有明顯差異，但在非ACS組治療中，比伐盧定的栓塞風險高于低分子肝素鈉和肝素鈉，栓塞事件發生率的增高并沒有影響介入治療的有效率。在臨床實踐中，“高齡”和“女性”這兩個臨床特征，分別作為獨立的危險因素進行預測，他們既是栓塞高風險的人群，也是出血高風險的人群，需要慎重處理。根據中國健康老年人標準(2013)，高齡設定為年齡≥80歲。研究指出，女性患者的出血風險是男性的3倍以上〔8,9〕。本研究對女性、高齡患者分組進行對比，結果顯示，女性和高齡患者中，在有效率方面，比伐蘆定和低分子肝素鈉之間同樣有效，均優于肝素鈉；在栓塞事件方面，三者沒有區別；在出血發生情況方面，高齡患者中比伐蘆定的使用效果優于低分子肝素鈉和肝素鈉，低分子肝素鈉和肝素鈉之間沒有明顯區別。具體分析出血情況時，可以看出在高齡亞組中比伐蘆定的優勢體現在BARC 1～2分的輕微出血中；在ACS亞組中，比伐蘆定的優勢體現在BARC 3～5分的嚴重出血中，在非比伐蘆定組中共發生了4例致命性的顱內出血，造成了嚴重的臨床后果。因此認為ACS亞組中BARC 3～5分出血發生差異的可能性與患者接受強化抗血小板聚集、基礎狀況差、臨床并發癥復雜等因素相關，導致了嚴重出血。因此在BARC 1～5分不同程度的出血狀況方面，均得到了與比伐蘆定藥理學特點相符合的減少出血風險的獲益〔10〕。比伐蘆定、低分子肝素鈉和肝素鈉的其他不良反應發生情況沒有區別。

綜上，比伐蘆定在所有PCI術中的抗凝療效與低分子肝素鈉、肝素鈉相當，能滿足所有PCI圍術期的抗凝要求，且比伐蘆定能減少高齡和ACS患者的出血風險，因此對比伐蘆定的選擇應該主要根據患者個體因素，如病情、年齡和性別，同時也需要結合手術種類、術者能力和用藥經驗進行綜合考慮。