老年Ⅱ型糖尿病病人經利拉魯肽治療后外周血IGF-1及IGF-1R的表達變化

何雪花，張 玲，楊曉玲，梁元碧

（廣元市第一人民醫院內分泌老年內科，四川 廣元 628017）

作為一種常見的內分泌失調代謝性疾病，Ⅱ型糖尿病不僅累及血管病變，也可合并神經、眼部等并發癥，嚴重影響病人的生活質量，不利于預后[1,2]。二甲雙胍是Ⅱ型糖尿病首選治療藥物，效果一直受到肯定，但近幾年的研究指出二甲雙胍治療過程中易受病人身體基礎代謝、飲食習慣及遺傳等因素影響，臨床療效往往無法達到預期，血糖控制難度大[3]。利拉魯肽是人胰高糖素樣肽-1類似物，其是現階段新的Ⅱ型糖尿病治療方法，研究指出將利拉魯肽與二甲雙胍聯合使用可顯著提高降糖效果[4]。報道顯示，利拉魯肽能對胰島β細胞及α細胞產生作用，調節胰島功能，從而達到降低血糖的目的，同時還可顯著降低糖尿病病人體重，應用價值高[5]。但老年Ⅱ型糖尿病病人多病程長、病情頑固，將該藥與二甲雙胍聯合用于老年病人的治療是否能獲得理想效果尚不清楚。胰島素樣生長因子1（IGF-1）是一種在分子結構上與胰島素類極為相似的多肽蛋白物質，可增強機體對葡萄糖、氨基酸的吸收能力，促進糖原的合成及乳酸分泌，增加人體對胰島素的靈敏度，提高胰島素的作用效率，但當糖尿病病人血糖水平過高時，促使IGF-1水平顯著升高，增加胰島素抵抗風險，不利于預后[6]。目前，臨床上關于利拉魯肽治療糖尿病的研究主要集中在糖尿病病人的胰島功能、脂聯素及抵抗素等方面，而對糖尿病病人外周血IGF-1及其受體IGF-1R的相關研究較少。故本研究主要觀察老年Ⅱ型糖尿病病人經利拉魯肽治療后IGF-1及胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）表達變化情況，以探討利拉魯肽治療老年Ⅱ型糖尿病的價值，為未來老年Ⅱ型糖尿病的治療提供新思路。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017-01~2019-02期間于我院門診82例老年Ⅱ型糖尿病病人，采用數字奇偶法將入選者分為觀察組（奇數）與對照組（偶數），各41例。兩組一般資料比較（見表1）。本次研究內容經我院倫理委員會批準同意。

1.2 入選標準

1.2.1 納入標準（1）Ⅱ型糖尿病符合《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》[7]內相關診斷標準；（2）符合利拉魯肽適應癥的病人；（3）既往無利拉魯肽使用史的病人；（4）近3個月內未使用減肥類藥物的病人；（5）病人及其家屬知曉本次研究內容，且簽署知情同意書；（6）年齡≥60周歲的病人。

1.2.2 排除標準（1）Ⅰ型糖尿病的病人；（2）合并重要臟器疾病的病人；（3）合并嚴重精神障礙影響治療依從性的病人；（4）合并感染性、傳染性疾病的病人；（5）近1周內服用過糖皮質激素類藥物的病人。

1.3 方法

全部病人均接受常規治療，包括：指導病人控制體重，制定營養均衡的膳食計劃，滿足病人對微量元素的需求，控制含糖食物的攝入量；同時給予病人鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20033370，規格0.5g/片）口服治療，初始服用劑量0.5g/次，2次/天，后根據病人血糖水平調整劑量，一般1～1.5g/天，最多不超過2g/天，餐前30min服用；觀察組病人在此基礎上使用利拉魯肽注射液（丹麥諾和諾德公司，國藥準字J20160037，規格18mg/mL）經皮下注射治療，治療前均病人進行利拉魯肽注射液使用方法的相關培訓，初始劑量為0.6mg/次，1次/天，治療1周后，劑量應增加至1.2mg/次，1次/天。治療時間為6個月。

1.4 評價指標

（1）實驗室指標：分別于治療前、治療6個月后，早晨空腹抽取兩組病人外周肘靜脈血5mL，經自動離心機（湘智離心機儀器有限公司，TGL-20M型），以4000r/min的速度離心10min后取血清，置于-80℃的環境中保存待檢：①IGF-1及IGF-1R：使用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測，試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供；②空腹C肽（Fasting C-peptide，FC-P）：使用化學發光法檢測；③脂聯素、抵抗素水平：使用ELISA法檢測；（2）分別于治療前、治療6個月后，抽取兩組病人餐后2h外周肘靜脈血5mL，采用自動離心機，以4000r/min的速度離心10min后取血清，經化學發光法，試劑盒由深圳子科生物科技有限公司提供，檢測餐后兩小時C肽（Two Hours Postprandial C-peptide，2hC-P）水平；（3）胰島素抵抗指數（HOMA-IR）：分別于治療前、治療6個月后，空腹抽取病人5mL空腹靜脈血，經自動離心機，以3000r/min的速度離心取血清待，采用ARCHITECT c16000生化檢測儀（上海寰熙醫療器械有限公司）對病人的空腹血糖、空腹胰島素水平進行檢測，HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mIU/L）/22.5；（4）體 質 量 指 數（body mass index，BMI）與腰圍：分別記錄兩組病人治療前、治療6個月后，體重、身高、腰圍，并計算BMI，BMI=體重（kg）/身高（m2）；（5）不良反應：記錄兩組病人治療過程中不良反應發生情況，包括低血糖（血糖水平≤3.9 mmol/L）、頭痛（病人主訴）、上呼吸道感染（經咽拭子培養顯示）、胃腸道不適（病人出現惡心、腹瀉等情況）。

1.5 統計學方法

采用SPSS 24.0軟件進行數據處理，計量資料均經正態性檢驗，符合正態分布以表示，組間用獨立樣本t檢驗，組內用配對樣本t檢驗，計數資料用百分比表示，采用χ2檢驗，若期望值＜5，則采用連續校正檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

兩組一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05）（見表1）。

表1 兩組一般資料比較Tab.1 Two groups of general data comparison

2.2 病例脫落或剔除情況

在治療過程中，無脫落或剔除病例。

2.3 IGF-1及IGF-1R水平

治療6個月后，兩組IGF-1及IGF-1R水平均較治療前降低，且觀察組IGF-1及IGF-1R水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（見表2）。

表2 兩組病人IGF-1及IGF-1R水平比較（±s）Tab.2 Two groups of patients level of IGF 1 and IGF 1 r is(±s)

表2 兩組病人IGF-1及IGF-1R水平比較（±s）Tab.2 Two groups of patients level of IGF 1 and IGF 1 r is(±s)

注：與對照組治療6個月后同指標治療前對比，aP＜0.05

時間 組別IGF-1（mmil/L）IGF-1R治療前116.84±17.2324.56±8.12對照組 治療6個月后98.59±8.6720.35±4.21（n=41）t6.0582.947 P＜0.0010.004治療前115.98±17.6525.74±7.78觀察組 治療6個月后87.86±7.53a16.35±2.17a（n=41）t9.3837.444 P＜0.001＜0.001

2.4 BMI、腰圍

治療6個月后，對照組BMI、腰圍與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療6個月后，觀察組BMI值較治療前降低、腰圍較治療前縮小，且觀察組BMI低于對照組，腰圍小于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（見表3）。

2.5 胰島功能

治療6個月后，對照組FC-P、2hC-P、HOMA-IR水平與治療前對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療6個月后，觀察組FC-P、2hC-P、HOMA-IR水平均較治療前升高，且均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（見表4）。

表3 兩組病人BMI、腰圍比較（±s）Tab.3 Two groups of patients with BMI,waist circumference comparison(±s)

表3 兩組病人BMI、腰圍比較（±s）Tab.3 Two groups of patients with BMI,waist circumference comparison(±s)

注：與對照組治療6個月后同指標治療前對比，bP＜0.05

時間 組別BM（Ikg/m2） 腰圍（cm）治療前28.93±2.3698.15±2.34對照組 治療6個月后28.65±2.5798.04±2.15（n=41）t0.5140.222 P 0.6090.825治療前29.24±2.3599.03±2.27觀察組 治療6個月后26.54±2.06b92.11±2.18b（n=41）t5.53214.079 P＜0.001＜0.001

表4 兩組病人胰島功能比較（±s，ng/mL）Tab.4 Islet function in patients with two groups of comparison(ng/mL,±s)

表4 兩組病人胰島功能比較（±s，ng/mL）Tab.4 Islet function in patients with two groups of comparison(ng/mL,±s)

注：與對照組治療6個月后同指標治療前對比，cP＜0.05

時間 組別FC-P2hC-P治療前1.18±0.451.85±0.54對照組 治療6個月后1.21±0.521.92±0.57（n=41）t0.2790.571 P 0.7810.570治療前1.14±0.621.86±0.39觀察組 治療6個月后2.91±0.62c4.76±0.64c（n=41）t12.92624.776 P＜0.001＜0.001

2.6 脂聯素、抵抗素水平

治療6個月后，對照組脂聯素、抵抗素水平與治療前對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療6個月后，觀察組脂聯素水平較治療前升高、抵抗素水平較治療前降低，且脂聯素水平高于對照組、抵抗素水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（見表5）。

表5 兩組病人脂聯素、抵抗素水平比較（±s）Tab.5 patients with two groups of adiponectin,resistin level comparison(±s)

表5 兩組病人脂聯素、抵抗素水平比較（±s）Tab.5 patients with two groups of adiponectin,resistin level comparison(±s)

注：與對照組治療6個月后同指標治療前對比，dP＜0.05

時間 組別 脂聯素（mg/L） 抵抗素（ng/mL）治療前5.18±0.3333.67±8.12對照組 治療6個月后5.29±0.3932.81±6.89（n=41）t1.3790.517 P 0.1720.607治療前5.19±0.3033.74±8.03觀察組 治療6個月后7.28±0.36d25.29±6.13d（n=41）t28.5585.356 P＜0.001＜0.001

2.7 不良反應發生情況

治療期間，兩組低血糖、頭痛、上呼吸道感染、胃腸道不適發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05）（見表6）。

表6 兩組病人不良反應發生情況對比(n，%)Tab.6 adverse reactions occurred in patients with two groups of contrast(n,%)

3 討論

Ⅱ型糖尿病是一種因多種因素引起胰島素分泌絕對或相對不足以及靶細胞對胰島素敏感性降低，致使體內糖、蛋白質和脂肪等發生代謝異常的疾病，可加重組織損害，增加血管及神經病變風險，嚴重影響病人生活質量，尤其老年人群最為突出[8,9]。老年人因合并各類基礎疾病，治療難度更大，常規用藥可能無法帶來理想獲益，因此，如何采取合理、有效的治療方案提高老年Ⅱ型糖尿病病人獲益，對改善老年病人生活質量意義重大。

研究表明，二甲雙胍廣泛用于Ⅱ型糖尿病的治療，藥物的使用能夠提高Ⅱ型糖尿病病人血糖耐受性，降低基礎和餐后血糖水平[10]。但其長期使用時，易出現藥物濃度積累現象，增加乳酸性中毒風險，加之老年糖尿病病人病程長、病情嚴重程度相對高、治療難度大，故藥物單獨使用對于老年Ⅱ型糖尿病可能無法獲益甚至增加安全性風險。研究指出，大部分老年Ⅱ型糖尿病病人均合并肥胖，其體內易產生大量脂肪因子，打破原有的平衡狀態，進而對胰島β細胞造成損傷，影響胰島功能[11]。故急需找到一種可以輔助二甲雙胍使用幫助病人控制體重的藥物，已獲得胰島功能改善的效果，提高治療獲益。大量相關報道顯示，利拉魯肽是一種治療效果極佳的降糖藥物，該藥物能夠最大程度降低Ⅱ型糖尿病病人體重、腰圍，改善其胰島功能，且治療后低血糖的發生率低，安全性高[12,13]。孫曉方等[14]研究顯示，對肥胖Ⅱ型糖尿病病人使用利拉魯肽治療，可明顯改善胰島細胞功能，減輕體重，降糖效果極佳。為指導未來老年Ⅱ型糖尿病病人安全有效的治療方式，本研究在使用常規治療及二甲雙胍的基礎上為觀察組聯合利拉魯肽治療，結果顯示，觀察組BMI、腰圍均小于對照組，表明利拉魯肽可顯著降低病人體重，幫助病人腰圍縮小。諸多研究表明，超過50%的老年Ⅱ型糖尿病病人均有超重或肥胖現象，而對于該類糖尿病病人單純通過降糖治療效果往往差強人意，減輕體重可在獲得較好的降糖效果的同時降低低血糖、心血管等不良反應發生風險[15,16]。

IGF-1與Ⅱ型糖尿病病人胰島素抵抗、內分泌代謝能力密切相關；IGF-1R是IGF-1受體，其表達情況與IGF-1有關，正常情況下IGF-1與IGF-1R結合后可對細胞產生相應刺激，對細胞的糖代謝能力與胰島素極為相似，可調節細胞多種代謝及轉運過程，但當Ⅱ型糖尿病病人長期處于高血糖狀態時，機體胰島素分泌過量，會引發胰島素抵抗，促使機體血糖水平顯著升高，造成IGF-1及IGF-1R過表達，引發高甘油三酯和高游離脂肪酸血癥等脂代謝紊亂發生風險，進一步減弱內分泌代謝能力[17]。而脂代謝紊亂又可進一步加重胰島素抵抗，影響老年Ⅱ型糖尿病病人預后。但IGF-1及IGF-1R與Ⅱ型糖尿病代謝之間的關系目前尚不明確，相關研究也不多。本研究結果顯示，觀察組治療后IGF-1及IGF-1R水平均低于對照組，提示利拉魯肽能顯著改善老年Ⅱ型糖尿病病人IGF-1及IGF-1R水平，進而改善病人胰島素抵抗狀態，提高降糖效果。脂聯素能夠對胰島β細胞產生保護作用，改善胰島素抵抗狀態，且脂聯素的改變遠早于糖、脂代謝紊亂，不僅是胰島素敏感性評估指標之一，還是胰島素抵抗發生發展的重要標志物[18]。抵抗素是一種特異性多肽，可對骨骼肌細胞、干細胞及脂肪細胞產生作用，降低其對胰島素的敏感性，能夠顯著降低胰島β細胞對葡萄糖的攝取能力，影響胰島素釋放，導致體內高血糖狀態長期保持，可造成胰島細胞嚴重損傷[19]。本次研究中，觀察組脂聯素水平高于對照組，抵抗素水平低于對照組，表明利拉魯肽對老年Ⅱ型糖尿病病人脂聯素、抵抗素具有調節作用，減輕胰島素抵抗，降低胰島細胞功能的損害程度。C肽（C-P）由胰島β細胞分泌，因其不容易被肝臟降解，故檢測C肽水平可準確反映胰島細胞的功能[20]。本次研究結果顯示，觀察組FC-P、2hC-P、HOMA-IR水平高于對照組，提示利拉魯肽改善胰島功能效果確切。此外，本次還對利拉魯肽的安全性進行研究，結果顯示，兩組低血糖、頭痛、上呼吸道感染、胃腸道不適發生率對比無差異，表明利拉魯肽治療老年Ⅱ型糖尿病具有較高的安全性。現階段，臨床關于利拉魯肽治療老年Ⅱ型糖尿病對IGF-1及IGF-1R水平研究較少，其能否通過改善IGF-1及IGF-1R水平達到調節胰島素抵抗狀態目前仍尚未完全明確，仍需要在未來展開大樣本、長時間的研究加以驗證。

綜上所述，老年Ⅱ型糖尿病病人經利拉魯肽治療獲益明顯，病人外周血IGF-1及IGF-1R水平明顯改善，有利于調節病人胰島功能、降低BMI、縮小腰圍，病人脂聯素、抵抗素水平顯著改善，臨床應用價值高。此外，由于老年Ⅱ型糖尿病病人多合并高血壓、高血脂等多種基礎性疾病，致使合并用藥多，如調脂藥及降壓藥等，進而可對本次研究中臨床指標測定的準確性造成一定影響，在應用價值方面仍有局限，還需在未來展開大樣本、長時間的研究加以佐證本次研究結果。