三陰性乳腺癌臨床及超聲圖像特征與腋窩淋巴結轉移的相關性分析

劉心培，查海玲，鞏海燕，丁志穎，王 慧，栗翠英

南京醫科大學第一附屬醫院超聲診斷科，江蘇 南京 210029

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是指同時缺乏雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達的乳腺癌［1］。TNBC占所有乳腺癌發病率的10%～27%［2］，與其他乳腺癌亞型相比，TNBC通常具有腫塊更大、淋巴結陽性率更高、侵襲性更強、復發率較高、預后差等特點［3-4］。腋窩淋巴結轉移是乳腺癌的主要轉移途徑，且患者的腋窩淋巴結狀態對臨床治療策略的選擇具有重要意義［5］。目前關于超聲對TNBC腋窩淋巴結轉移影響因素的研究較少。本文旨在探討TNBC的影響因素，準確地預測腋窩淋巴結的轉移，進而精準地選擇腋窩淋巴結的手術方案。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取2016年1月—2019年9月南京醫科大學第一附屬醫院收治的162例TNBC女性患者，年齡27～78歲，平均年齡（51.98±0.79）歲，并根據腋窩淋巴結病理學情況分為轉移組（n=104）和非轉移組（n=58）。納入標準：① 手術后病理學檢查證實為原發性TNBC患者；② 術前在南京醫科大學第一附屬醫院進行超聲評估且影像學資料保留完整者；③ 腋窩清掃患者及前哨淋巴結陰性，未進一步進行腋窩清掃者。排除標準：① 超聲檢查前對腫塊或淋巴結進行細針穿刺或組織學活檢等檢查的患者；② 檢查前接受過局部放療、全身化療、內分泌治療等患者；③ 臨床或病理學檢查結果資料留存不完全者；④ 腋窩淋巴結病理學檢查提示為孤立腫瘤細胞轉移者；⑤ 多發病灶者。

1.2 儀器與方法

采用意大利Esaote公司的MyLab Twice彩色多普勒超聲診斷儀，線陣探頭頻率為4～13 MHz。由2名工作經驗豐富的超聲診斷科醫師回顧并分析患者超聲圖像，出現分歧時，商討后達成一致。參考2019年版中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南［6］以及2013年版美國放射學會（American College of Radiology，ACR）乳腺影像報告和數據系統（Breast Imaging Reporting and Data System，BIRADS）［7］對患者進行檢查，患者取仰臥位或側臥位，雙側手臂外展上舉，充分暴露雙側乳房及腋窩。

圖像參數分析內容包括腫塊的大小、形態、是否平行于皮膚、邊緣、回聲模式、病灶后方回聲、鈣化及血流評估。① 腫塊大小：≤2或2～5或＞5 cm；② 腫塊形態：規則或不規則；③ 是否平行位生長；④ 邊緣：光整或不光整；⑤ 回聲模式：均勻或不均勻；⑥ 病灶后方回聲：衰減、增強、不變或混合；⑦ 鈣化：以超聲圖像顯示為準，分為有鈣化和無鈣化；⑧ 血流：參照Adler分級法［8］分為0～Ⅰ級、Ⅱ～Ⅲ級。

1.3 臨床病理學特征

本研究將患者分為≤45歲（n=43）和＞45歲（n=119）兩個年齡段；南京醫科大學第一附屬醫院病理科采用中國抗癌協會乳腺癌專業委員會標準［9］確定Ki-67增殖指數臨界值：≤14%為低增殖組（n=15），＞14%為高增殖組（n=147）；組織學分級分為Ⅰ～Ⅱ級（包括Ⅱ級，n=51）、Ⅲ級（n=111）兩組。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0對數據進行統計學分析。采用頻數分布和百分率對樣本分組變量進行統計學描述；對單因素變量分類間的差異描述采用χ2檢驗；將單因素分析有統計學意義的變量納入多因素logistic回歸模型，采用逐步回歸篩選獨立影響因素；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床病理學特征與腋窩淋巴結轉移的相關性

年齡≤45歲、組織學分級為Ⅲ級的患者淋巴結陽性率較高，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。而Ki-67增殖指數組間比較差異無統計學意義（P＞0.05，表1）。

2.2 超聲特征與腋窩淋巴結轉移的相關性

腫塊直徑越大（＞20 mm）、邊緣不光整、Adler血流分級為Ⅱ～Ⅲ級者淋巴結陽性發生率較高，差異有統計學意義（P＜0.05）；腫塊的象限、形態、與皮膚的位置關系、回聲模式、病灶后方回聲、有無鈣化組內比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，表2），典型病例圖像見圖1、2。

圖1 典型病例1（患者，女性，39歲，腋窩淋巴結陽性）腫塊的超聲圖像

表2 超聲特征與TNBC腋窩淋巴結轉移的相關性

圖2 典型病例2（患者，女性，57歲，腋窩淋巴結陰性）腫塊的超聲圖像

2.3 logistic回歸模型分析

患者的年齡、腫塊的大小、組織學分級和腫塊邊緣為TNBC腋窩淋巴結轉移的獨立影響因素，差異有統計學意義（P＜0.05，表3）。

表3 臨床病理學及超聲圖像特征與TNBC腋窩淋巴結轉移相關性的logistic回歸分析

3 討 論

TNBC是一種高度異質性的乳腺腫瘤，與其他亞型的乳腺癌相比，TNBC對化療的反應較敏感，但侵襲性強、進展快、復發率高、預后及生存率較差［1］。因此，對TNBC的早期發現、早期診斷尤為重要。腋窩淋巴結清掃術可以明確淋巴結狀態，但會帶來上肢水腫等并發癥，已逐步被前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）所代替，但SLNB仍有8.8%的假陰性率［10］，且SLNB的標準操作包含核素顯像，具有費用高、有一定輻射等缺點。目前超聲作為乳腺癌檢查的主要手段，對于腋窩淋巴結診斷的特異度和靈敏度分別為49%～85%和96%［11-12］，既往有乳腺癌腋窩淋巴結預測模型報道［13］，尚缺乏TNBC的影像學腋窩淋巴結預測模型。

已有研究［14-15］顯示，年齡為乳腺癌發生的獨立影響因素，Ma等［14］的研究結果提示，在年輕的TNBC患者中（≤39歲），更容易發生腋窩淋巴結轉移；在Radecka等［16］的報告中指出，年輕患者（≤40歲）乳腺癌的組織學分級更高，ER表達率更低，更容易發生腋窩淋巴結轉移。依據Anders等［17］的研究分組，本研究將患者分為≤45歲組和＞45歲組，前組的腋窩淋巴結陽性率明顯高于后組，提示年齡與淋巴結轉移間存在相關性，且為TNBC腋窩淋巴結轉移的獨立危險因素（P＜0.05）。

Ki-67增殖指數的高低反映腫瘤細胞的增殖活性。目前，Ki-67在乳腺癌的治療、預測、預后等臨床工作中缺乏統一的標準，CSCO指南［6］提出Ki-67臨界值定義應根據各實驗室具體情況決定，因此其在各個臨床工作階段的分界值難以一致［18］。以往對于Ki-67與乳腺癌腋窩淋巴結轉移的相關性研究結果各不相同，楊麗等［19］研究認為Ki-67增殖指數是預測前哨淋巴結轉移的獨立因素，且轉移率與Ki-67增殖指數呈正相關，但也有研究［20］提示Ki-67增殖指數與腋窩淋巴結轉移無明顯相關性。本研究根據Ki-67增殖指數將患者分為低陽性率組（≤14%）和高陽性率組（＞14%），單因素分析結果顯示，Ki-67增殖指數兩組間差異無統計學意義（P＞0.05），與TNBC腋窩淋巴結轉移無相關性。但本次研究樣本量有限，且分組標準并未進行細致探討，結果并不能完全否認Ki-67增殖指數與TNBC腋窩淋巴結轉移情況無關，因此Ki-67的預測價值仍有待進一步研究［21］。

本研究結果提示，腫塊組織學分級與TNBC腋窩淋巴結轉移相關，組織學分級Ⅲ級的淋巴結轉移率高于Ⅰ～Ⅱ級，且多因素分析結果是淋巴結轉移的獨立影響因素，組織學分級越高，淋巴結轉移的發生率就越高，與Guo等［22］的研究結果一致。病理組織學分級越高，腫瘤惡性度越高、分化越差、侵襲性越強，越容易出現腋窩淋巴結轉移。

二維超聲評估的腫塊大小多數小于術后病理學檢查所見，這里我們主要討論二維超聲圖像上的腫塊大小與TNBC腋窩淋巴結轉移的關系。本研究的單因素和多因素分析結果也均顯示腫塊大小與TNBC腋窩淋巴結轉移具有相關性［13］，腫塊直徑＞20 mm的患者更容易發生腋窩淋巴結轉移，且腫塊大小是淋巴結轉移的獨立危險因素。腫塊越大，其發生腋窩淋巴結轉移的可能性就越大（P＜0.05）。

超聲目前是國內乳腺癌檢查的主要手段之一，主要采用BI-RADS分類進行診斷［7］。腫塊的邊緣是否光整是辨別良惡性的主要特征之一，腫塊邊緣不光整（毛刺、分葉、成角等）表明其惡性程度更高，向周圍乳腺組織浸潤性生長。本研究提示腫塊邊緣情況與TNBC腋窩淋巴結轉移存在相關性，腫塊邊緣不光整容易發生腋窩淋巴結轉移。此外在TNBC患者中血流Ⅱ～Ⅲ級的患者發生腋窩淋巴結轉移的概率較高，說明腫瘤惡性程度較高。而腫塊的形態不規則以及不平行于皮膚是乳腺癌普遍的生長方式，這種生長方式便于腫瘤更好地與周圍的組織接觸以吸收養分。TNBC自身是一種異質性疾病，故其超聲表現復雜多樣，但大多表現為不均勻低回聲、鈣化較少，與腋窩淋巴結轉移并沒有太大的相關性［23］，可能是因為腫瘤的惡性程度較高，生長較快，壞死較為嚴重，而鈣化還未形成，偶有導管內微鈣化。

本研究仍有不足之處：① 樣本量較少，得出的結論客觀性仍顯不足。② 未進行前哨淋巴結和非前哨淋巴結的分組研究。③ 前哨淋巴結陰性，未進行腋窩淋巴結清掃的患者，腋窩淋巴結仍有低概率轉移風險。④ 未對腫瘤病理學類型、腫瘤大小、是否存在脈管癌栓進行分析。

綜上所述，TNBC患者中，年齡≤45歲、組織學分級Ⅲ級、腫塊直徑越大（＞20 mm）、邊緣不光整以及Adler血流分級為Ⅱ～Ⅲ級者更容易發生腋窩淋巴結轉移，綜合超聲表現可以幫助臨床醫師提高對TNBC腋窩淋巴結轉移的預測能力，更好地選擇腋窩淋巴結的手術方案，減少不必要的SLNB及不必要的腋窩清掃。本研究樣本量較少，僅對腫塊二維超聲進行了分析，今后將結合超聲造影、彈性成像及淋巴結超聲表現進一步探討。