質量循環管理法在藥物臨床試驗質量控制中的應用與成效

許 靜，周金玉，徐 藝，程 聰，魯 茜

質量循環管理法（PDCA），是全面質量管理應遵循的科學程序[1]，用于過程改善，按計劃（Plan）、執行（Do） 、檢查（Check） 、處置（Action）的順序操作[2]，通過對質量工作的持續改進和總結，最終使質量管理水平成螺旋式上升[3]。原始記錄是藥物臨床試驗中對受試者的疾病檢查、診斷、治療與用藥等過程的記錄（如門診/住院病歷，患者日記卡或評價表，發藥/用藥記錄，保存在藥房、實驗室和與參與臨床試驗的醫學技術部門中的記錄等[4]），是藥物臨床試驗結果溯源的重要依據[5]，而原始數據是指藥物臨床試驗中的發現、觀察或其他活動的原始記錄。2003版《藥物臨床試驗質量管理規范》（Good Clinical Practice，GCP）中明確指出，病歷報告表中的數據來自原始文件并要求與原始文件一致，試驗中的任何觀察、記錄與檢查結果均應及時、準確、完整、規范、真實地記錄于病歷中[6]。原始數據記錄問題也是藥物臨床試驗質量控制中的常見問題，是藥物臨床試驗質量管理的重中之重，是試驗結果科學性的基礎[7]。

在藥物臨床試驗質量控制中發現在病歷書寫、不良事件記錄以及合并用藥記錄等原始數據記錄方面均較易出現問題。為此，本研究將質量循環管理法應用于藥物臨床試驗質量控制中，減少原始數據記錄問題的發生，進而提升試驗質量，為質量控制的開展提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集內分泌、呼吸、腫瘤、消化、麻醉、血液、神經外科和I期臨床中心共8個專業2019-03-04至2019-03-30與2019-06-17至2019-07-13兩個時間段的全部質控報告，對質控報告中的問題進行匯總，分析經PDCA后，原始數據記錄問題的改善情況。

1.2 統計學方法 本研究采用 SPSS 23.0 統計學軟件，計數資料以率或構成比表示，干預前后效果采用χ2檢驗，P＜0.05（雙側檢驗）認為差異具有統計學意義，改善明顯。

2 PDCA循環過程

2.1 計劃階段（Plan） 成立質量循環管理小組，小組成員7名，其中主任藥師1名，主管藥師4名，藥師2名，組長由主任藥師擔任，負責本次活動的計劃與實施安排。收集藥物臨床試驗機構2018年的質控檢查報告 745份，質控發現問題495條，其中原始數據記錄問題就有437條，占總問題數的88.3%，通過評價法，確定本次對原始數據的記錄問題進行循環管理和改進。

收集2019-03-04至2019-03-30藥物臨床試驗機構質控報告72份，其中記錄有原始數據問題的報告有34份，原始數據記錄問題的發生率為47.22%。對72份質控報告中的問題進行分類統計，共統計出62條質控問題，其中與原始數據記錄相關的質控問題有51條，根據原始數據記錄的及時性、完整性、準確性、規范性和真實性的5點要求進行分類，詳見表1。

由表1可見：完整性問題和準確性問題占比82.35%，是原始數據記錄問題的主要問題，其中門診/住院病歷的記錄、日記卡和藥物發放/回收等表格的記錄是藥物臨床試驗質量控制中常見的原始數據記錄問題，也是迫切需要進行改善的重點。根據表1內容繪制柏拉圖，見圖1。

由圖1可見：根據80/20法則，最終確定原始數據記錄的準確性問題與完整性問題作為需要進行PDCA改善的重點。根據目標值=現況值-（現況值*改善重點*圈能力），確定原始數據記錄問題的目標值為22條。經過頭腦風暴、現場調查等措施查找可能存在原始數據記錄不準確和不完整的各種影響因素，并繪制魚骨圖，見圖2和圖3。

運用根本原因分析法查找原因，確定8條要因：（1）研究者GCP意識不高；（2）研究者對方案不熟悉；（3）研究費用財務分配比例低；（4）病歷內容漏記錄；（5）病歷記錄錯誤；（6）檢查信息錄入錯誤；（7）受試者依從性差；（8）信息溯源不全。經要因查檢、真因驗證，最終確定研究者GCP意識不高、研究者對試驗方案不熟悉與溯源信息不全是產生原始數據記錄問題的真因。通過頭腦風暴、評價法，詳見表2，最終確定4條有效對策為：（1）制定溯源計劃表，訪視前完成溯源登記；（2）轉換培訓形式，以專項入科培訓為主；（3）加強臨床試驗項目啟動前方案考核；（4）對訪視病歷進行實時督查。

圖1 不同種類原始數據記錄問題占比

2.2 實施階段（Do）

2.2.1 制定溯源計劃表，訪視前完成溯源登記 溯源信息的不完整容易導致研究者對受試者的就診情況獲知不全面，從而容易忽略受試者的疾病史、合并用藥與既往用藥情況，出現記錄缺失，不完整的現象，研究者應定期查閱受試者的就診信息，核實門診就診、開藥、住院等信息[8]。針對溯源不完整情況給出相應的改進措施：（1）每周一臨床協調員（Clinical Research Coordinator，CRC）根據項目訪視安排，上報一周的溯源計劃；（2）制定溯源登記表，內容涵蓋受試者的既往用藥、合并用藥與疾病史等相關信息；（3）研究者對溯源內容進行核實，并及時完整的記錄于電子病歷中。

圖2 原始數據記錄不準確問題原因分析

圖3 原始數據記錄不完整問題原因分析

2.2.2 轉換培訓形式，以專項入科培訓為主 常規的院內、院外GCP培訓以及研究者的科內學習缺乏針對性，對研究者的培訓作用達不到預期效果，GCP知識培訓的開展應有針對性，靈活性[9-10]，這就需要進行針對性強的培訓工作： （1）結合臨床試驗中發現的問題，對研究者進行針對性的專項入科培訓，專項入科培訓是針對研究者試驗中出現的問題到科室進行培訓，可以一對一進行，也可以全科進行；如發現的問題為個例，進行一對一培訓；若為科室普遍性問題，則對科室進行針對性的培訓。培訓內容根據項目中較易出現的問題制定，如對護士進行藥品管理的注意事項、藥品的發放回收以及樣本管理等內容；對研究醫生視項目中發現的問題進行，如項目中不良事件的問題較常出現，則進行不良事件培訓；如病歷記錄問題較多，則進行病歷書寫規范的培訓，培訓形式盡可能多樣化；（2）新項目開展的專業，或項目比較集中、數量多的專業，要求每月至少開展2次入科培訓，培訓講者主要是機構辦質控人員承擔，培訓時間可以視項目開展情況定，項目開展初期會對專業質控進行質控培訓等等。 （3）培訓結束后對研究者進行現場考核，不合格者繼續進行培訓學習直至合格；（4）制定研究者培訓計劃，并建立培訓考核管理規定，入科培訓情況納入研究者年終培訓考核；

2.2.3 加強臨床試驗項目啟動前方案考核 研究者對試驗方案不熟悉、操作流程不熟練，歸根結底原因在于方案培訓不到位，以致項目實施過程中不能按照試驗方案嚴格執行，易造成原始數據漏記、錯記的產生，院內啟動會的質量直接影響臨床試驗后續的開展[11]，這就需要在項目開展前對研究者的方案熟知情況進行考核：（1）在試驗項目召開啟動會前3天，機構辦在院內考試系統發布項目考核試卷；（2）考核內容涉及方案的入排標準、操作流程、合并用藥與禁用藥以及方案要求的其他注意要點等；（3）研究者參與考核，并且考核合格后方能參加項目啟動會，授權參與臨床試驗項目。

2.2.4 對訪視病歷進行實時督查 因我院藥物臨床試驗的病歷全部使用電子病歷格式，這就要求研究者必須當日完成，并且內容記錄無誤，但研究者往往因為繁重的臨床工作，容易導致病歷記錄不及時、內容不準確。這就需要機構對臨床試驗過程進行嚴格監控，機構質控人員根據訪視安排對病歷的記錄情況進行實時督查：（1）實行實時、動態質控，對每次訪視進行實時督查；（2）對病歷書寫不及時的研究者進行督促，要求及時完成，并出具整改意見；（3）實時質控中存在的問題，與研究者進行當場核實并要求逐條整改，加深印象；（4）連續2次督查仍不能及時按要求完成的，報項目主要研究者，納入研究經費考核。

2.3 檢查階段（Check）

2.3.1 質控報告中存在原始數據記錄問題的報告發生率差異分析 收集2019-06-17至2019-07-13質控報告共65份，其中涉及原始數據記錄問題的報告有20份，原始數據記錄問題發生率為30.77%，較干預前發生率47.22%有所降低（P=0.049），改善明顯，詳見表3。

2.3.2 干預前后質控問題中原始數據記錄問題占比差異分析 對65份質控報告中存在問題進行統計，共統計出33條質控問題，其中原始數據記錄問題21條，占總問題數的63.64%。原始數據記錄問題占比由82.26%降低至63.64%（P=0.044），改善明顯，詳見表4。

2.3.3 干預后不同類型原始數據記錄問題的發生情況 對干預后的原始數據記錄問題按不同問題類型進行分類統計，干預后完整性問題中的檢驗檢查單判定不完整以及準確性問題中的受試基本信息不準確未再發生；完整性問題、準確性問題、規范性問題以及及時性問題較干預前均有所下降，詳見表5。

2.4 處置階段（Action） 通過對藥物臨床試驗質量控制中發現的原始數據記錄問題的評價和反饋，針對性的提出整改方案，制定整改措施，并形成標準化：（1）建立溯源登記管理制度，CRC每周做好訪視安排和溯源計劃的上報，機構質控人員落實好溯源工作的完成情況，研究者做好受試者溯源信息的確認，各級人員恪守職責，規范信息溯源管理； （2）修訂研究者培訓考核管理制度，制定研究者培訓學時記錄卡，將研究的參培情況納入研究經費考核；（3）制定項目啟動前考核管理規定，強化研究者的GCP意識和對方案熟悉程度。

表1 不同類型原始數據記錄問題的發生頻次

3 討 論

本研究從原始數據記錄方面出發，運用質量循環管理法[12]針對臨床試驗質量問題的關鍵環節入手，制定針對性的干預措施，持續改進藥物臨床試驗質量控制中的原始數據記錄問題，干預后較干預前無論在原始數據記錄問題的報告數量和問題數上都明顯減少，說明質量循環管理法在改善藥物臨床試驗中原始數據記錄方面的問題是行之有效的，可以有效減少原始數據記錄問題的發生。PDCA在藥物臨床試驗質量管理中已有較多的應用，體現了質量管理計劃的制定和組織實施的全過程[13]，也被證實可以在原始病歷質量管理中起到重要的作用，明顯改善原始病歷的質量，降低缺陷率[5]。

但原始數據記錄問題的改善情況并非很顯著，雖干預后檢驗檢查單判定不完整問題和受試者基本信息不準確問題得到有效避免，但門診/住院病歷記錄不準確和不完整問題、合并用藥記錄不完整等其他問題改善并不盡人意。說明實時病歷督查、加強數據溯源管理能有效的避免檢查單判定不完整和受試者信息的錯誤，保證數據的一致性；但病歷書寫及合并用藥的記錄仍欠缺，主要存在兩方面的因素：（1）本次選取的樣本量偏少，合并用藥方面的記錄問題出現本就較少；（2）研究者未能將醫療常規與臨床試驗區分，病歷書寫時未能按要求執行。所以，對于本次未能改善顯著的病歷書寫及合并用藥記錄方面的原始數據記錄問題，下一步，將繼續利用PDCA進行持續改進，擴大樣本量的選取，進一步改善原始數據的記錄問題，以達到持續改進的目的。

表2 對策擬定表

表3 干預前后存在原始數據記錄問題的報告發生率差異分析

表4 干預前后質控問題中原始數據記錄問題占比差異分析

表5 干預后不同類型原始數據記錄問題的發生頻次

PDCA通過制定干預對策，實施并進行檢查，最后整改落實，形成有效的監管機制。但在實施過程中，筆者發現研究者的整體試驗水平不盡人意，對試驗流程的整體把控欠佳，研究者的試驗水平和GCP意識仍有待進一步增強。藥物臨床試驗機構作為臨床試驗的監管部門，將PDCA應用于藥物臨床試驗質量控制中，可以使質量控制工作更加條理化和系統化，從根源上尋找問題發生的原因，進而解決問題，為臨床試驗的可持續發展奠定有利基礎，同時也可以有效提升研究者的臨床試驗意識[14-15]。所以，藥物臨床試驗機構在對試驗質量監管的同時，對研究者普及GCP培訓也至關重要[16]，機構通過制定培訓計劃、實行個性化的專項入科培訓、強化啟動前培訓與考核，可以有效的減少藥物臨床試驗中問題的發生，培訓效果明顯[17]，但對于臨床試驗經驗豐富的研究者，應提供更多院外的培訓機會，加強與外界的交流，進一步提升GCP意識和試驗水平，才能使臨床試驗工作持續健康的發展，從而更好的保障藥物臨床試驗質量，提升醫院藥物臨床試驗的整體水平。