手性金屬配合物應用于不對稱Henry反應研究進展

張瑤瑤, 韓 彪,2, 李 楠, 宋雪婷, 趙夢鴿, 李博解, 朱 磊,3*

(1. 湖北工程學院 化學與材料科學學院，湖北 孝感 432000； 2. 湖北大學 材料科學與工程學院，湖北 武漢 430062； 3. 華中科技大學 生物無機化學與藥物湖北省重點實驗室，湖北 武漢 430074)

不對稱Henry加成反應是一種十分有效構建碳-碳鍵的方法[1-4]，得到的手性產物β-硝基醇化合物不僅可還原為氨基醇、氧化生成硝基酮、脫水生成硝基烯等，而且能夠通過親核進攻發(fā)生取代反應(Chart 1)。高對映選擇性的手性β-硝基醇被認為是具有重要價值的有機中間體，能夠轉化為各類有價值的化工產品及藥物。例如，以β-硝基醇化合物為中間體制備得到的手性硝基醇、氨基醇、羥基酸等手性產物是重要的手性砌塊，可用于合成擬腎上腺素藥、受體阻滯劑和氨基酸等多種手性藥物，還可用于催化二烷基鋅和醛的不對稱加成反應、不對稱環(huán)氧化反應等多種不對稱催化反應體系中。因此，研發(fā)手性催化劑并應用于不對稱催化Henry加成反應具有十分重要的意義。此前，已有關于不對稱Henry反應研究進展報道[5-8]，但近些年，國內鮮有關于此類反應總結，因此，本文根據近年來國內外研究進行綜述。

自1992年，Sasai等[9]報道了第一例催化的不對稱Henry反應后，有機化學工作者在這一領域開展了深入的研究。在早期報道中，主要通過手性輔劑來制備β-硝基醇化合物，但手性輔劑價格昂貴，不利于大量使用，且該方法所得手性產物產率較低，限制了反應的大規(guī)模應用。目前得到手性單一β-硝基醇化合物最有效的方法是利用不對稱催化的Henry反應，即將硝基烷烴類化合物與醛類物質在手性催化劑的作用下直接發(fā)生不對稱Henry加成反應，得到手性單一的β-硝基醇類化合物。

1995年，由Roche公司開發(fā)的第一例用于治療艾滋病的新藥沙奎那韋被批準上市。此后，對于該類藥物立體選擇性的研究推動了不對稱催化Henry加成反應的發(fā)展。在各類催化劑中，金屬配合物表現出優(yōu)異的催化活性，其中Cu配合物、Zn配合物應用較多。

1 金屬Cu配合物

在催化不對稱Henry加成反應體系中，銅配合物以其配位穩(wěn)定、配體種類多樣的優(yōu)勢被廣泛應用于Henry反應中，目前已研究的Cu(Ⅱ)配合物催化劑中配體種類有：雙噁唑啉[10-12]、salen[13-16]、硫脲[17]、金屬框架[18]、手性二胺[19-20]、金雞納堿[21]、咪唑烷[22]、氨基醇[23]等。

2003年，Evans等[1]通過改變取代基類型，制備出一系列雙噁唑啉手性配體，并成功與金屬銅鹽進行原位絡合得到手性催化劑，應用于芳香醛類物質的不對稱催化Henry反應。基于催化劑的單晶結構，提出了金屬銅鹽配合物作為催化劑參與反應的可能機理。實驗表明，當使用Cu(OAc)2和配體2為催化劑時，以2-甲氧基苯甲醛為底物、乙醇為溶劑、室溫條件下反應27 h取得了91%的產率，93%的對映選擇性。此催化劑應用于不同反應底物時，均表現出較高的催化性能，所得產物對映選擇性均大于89%，具有優(yōu)良的底物適應性。進一步研究表明，手性產物的構型由配體結構決定，由配體(1a～1d)可得到S構型產物，對映選擇性為67%，而配體(2)可得到R構型，對映選擇性為81% (Scheme 1)。

2004年，杜大明等[24]成功制備出一系列含有不同取代基的雙噁唑啉手性配體(3～9)，相較之前的報道，該工作在已有配體基礎上，通過在雙噁唑啉配體之間引入苯基或環(huán)狀取代基來增加雙噁唑啉配體的間距，達到減小位阻的效果。作者將該類配體與銅鹽絡合，用于不對稱Henry反應中，考察了不同溶劑和溫度對催化性能影響。結果表明，在有機溶劑CH2Cl2中，以9a為手性配體，Cu(OTf)2為金屬鹽，無需要添加劑，在-20 ℃反應可實現醛類底物轉化成S構型手性硝基醇產物，最高達到82%的對映選擇性(Scheme 2)。

2007年，游勁松等[25]從天然存在的手性氨基醇出發(fā)，通過改變取代基種類，合成出多種結構可調的手性雙咪唑啉類配體(10～12)。在金屬銅鹽Cu(OTf)2與咪唑類配體的原位絡合作用下，于不對稱Henry加成反應中考察各種堿對催化劑性能的影響。結果表明，采用配體10a與Cu(OTf)2絡合，以三乙胺為堿、乙醇為溶劑、室溫條件下，表現出較好的催化活性，底物為苯甲醛時產率高達94%，對映選擇性達到96%。同時，該類催化劑可有效應用于各類反應底物，對不同取代基醛類化合物均具有較好的催化效果。此外，該工作在實驗結果的基礎上，提出催化作用機理和反應過渡態(tài)理論。該研究表明，基于空間和電子性能的可調性原理，在配體結構設計中，合理的配體結構是催化劑具有優(yōu)異性能的關鍵。

Chart 1

Scheme 1

Chart 2

Chart 3

Chart 4

2011年，萬伯順等[19]以市售手性氨基醇和二胺為原料，合成出一系列雙(磺酰胺)-二胺配體BSDA，結合金屬銅鹽配位作用制備出手性催化劑，并應用于不對稱Henry加成反應中。結果表明，在CuBr用量為10%，甲醇為溶劑，室溫下反應24 h，各類反應底物均可實現92%以上對映選擇性。該工作提出非對映體可能的過渡態(tài)，揭示了催化劑(13～16)作用機理。此外，添加吡啶作為堿，可促進醛與硝基烷烴反應選擇性合成目標產物。該類配體合成簡單，原料廉價易得，且底物普適性好。

2012年，周智明等[26]制備出含有C2對稱型咪唑結構的雙噁唑啉配體(17～20)，并對配體中陰離子進行調整和表征。將此種新型配體與金屬銅鹽進行配位得到手性催化劑，并應用于醛類和硝基甲烷的不對稱催化Henry加成反應中。系統(tǒng)考察了配體與金屬鹽比例、溶劑、反應溫度、堿等因素影響，得出最優(yōu)催化反應條件。其中離子液體型催化劑20在有效重復使用6次后，催化活性沒有明顯下降。該工作提出了不對稱催化Henry反應可能的過渡態(tài)，揭示了催化反應機理，豐富了C2型手性噁唑啉配體的應用。

2013年，茍少華等[27]以手性環(huán)己二胺為原料，成功制備出系列具有簡單構型的手性環(huán)己二胺衍生物配體 (21～24)。將該系列配體與金屬銅鹽Cu(OAc)2進行配位得到手性催化劑。以二異丙基乙基胺的異丙醇溶液為反應溶劑，配體24與Cu(OAc)2配位得到催化劑，應用于-20 ℃條件下2-氯苯甲醛和硝基甲烷為底物的不對稱Henry加成反應體系中，24 h反應后取得了99%的產率，94%對映選擇性。將該催化劑應用于其它取代基底物均具有較好的催化效果，底物普適性好。

Chart 5

但是，該催化劑存在回收性能差的問題，以苯甲醛和硝基甲烷為底物，重復使用至第3次，產率下降至91%，對映選擇性降至90%。

Chart 6

2015年，García等[28]制備出一系列基于噁唑啉的手性配體(包括雙噁啉、三唑啉、四唑啉)(25～32)，研究了其在不對稱Henry加成反應中的催化及回收性能。考察了各類型配體的重復使用性，結果表明，該系列配體均可重復使用10次以上。在此過程中，配體與金屬絡合形成配位聚合物，加入反應物后，配體與反應物之間存在競爭配位關系，因此配位聚合物會降解形成可溶性單分子金屬配合物，此種結構催化劑可表現出均相催化效率高的特性。另一方面，反應結束后，通過改變溶劑即可促進配位聚合物的重新自組裝，從而形成低聚物，實現催化劑的有效分離及重復使用。因此，該類型配體在溶液中形成的低聚物與重復使用性能密切相關，配體的配位能力越強，所形成的低聚物的聚合度越高、重復使用性能越好。

Chart 7

2017年，Lemaire等[29]以N,N-聯(lián)二萘反式1,2-環(huán)己二胺(33)和N-二萘-反式-1,2-環(huán)己二胺(34)為手性配體，與金屬醋酸銅原位絡合，兩種配體分別應用于不對稱Henry加成反應中。研究表明，以1 mmol苯甲醛和10 mmol硝基甲烷為反應底物，0.3 mmol三乙胺為添加劑，異丙醇為溶劑，-20 ℃條件下，配體33反應22 h獲得67%轉化率，96%選擇性以及77%對映選擇性。相同條件下進行反應時，配體34可獲得98%轉化率，89%選擇性以及42%對映選擇性。另外，在不加配體三乙胺的條件下，反應也可以進行，但此時經過配體33催化反應后，S-硝基醇對映選擇性下降至66%。

Chart 8

Chart 9

Chart 10

Scheme 2

同年，陳洪斌等[30]以手性β-氨基醇為手性配體，采用金屬銅配位絡合，催化苯并呋喃2-甲醛與硝基甲烷的不對稱Henry加成反應，實現了高活性(S)-苯并呋喃β-硝基醇的生產方式。該研究中的底物苯并呋喃苯2-甲醛采用3步法合成，原料制備方法簡單。該系列底物經過通配位催化，均獲得85%以上對映選擇性手性產物。

2018年，Singh等[31]以(S)-脯氨酸及其衍生物為原料，合成了單手性中心C1對稱軸的salan Cu配合物(36)和(37)。該類配體在與醋酸銅絡合后，在醛類化合物與硝基甲烷的不對稱Henry加成反應中取得了較高的對映選擇性。例如，2-甲基苯甲醛對映選擇性為98%，4-甲基苯甲醛對映選擇性為97%，2-氟苯甲醛、2-氯苯甲醛對映選擇性為90%。同年，Singh等[32]又以(S)-脯氨酸以及水楊醛為原料，制備出非對稱型salalen配體，配體結構如(38)所示。該類配合物中的37b與金屬醋酸銅配位，催化不對稱Henry加成反應中，4-硝基苯甲醛能獲得91%的對映選擇性。該工作系統(tǒng)篩選了銅鹽和添加劑種類，獲得最優(yōu)催化條件，并提出反應機理。隨后，Sacchetti等[33]報道了采用手性雙齒和四齒吡啶衍生物配體配位銅化合物應用于不對稱Henry加成反應中，并系統(tǒng)考察溶劑種類和配體構型對反應性能的影響。

2019年，Sappino等[34]首先制備出核殼磁鐵礦二氧化硅納米顆粒負載型手性配體(39)，再與金屬鹽進行配位，從而制備出非均相催化劑。將該催化劑用于芳香醛類和硝基甲烷的不對稱Henry加成反應，系統(tǒng)考察了銅鹽、鋅鹽的種類及含量、不同取代基等因素對反應的影響(Scheme 2)。結果表明，在配體39與金屬銅鹽Cu(OAc)2用量為1/1時，室溫條件下反應72 h，以90%產率，75%對映選擇性生成手性硝基苯甲醇。該類催化劑不僅催化效率高，且利用手性催化劑的磁性可簡便實現催化劑回收及重復使用，有望最終實現新型多功能、可回收“納米催化系統(tǒng)”的建立。

同年，Larionov等[35]報道了系列手性銅配合物(40)應用于不對稱Henry加成反應，并采用密度泛函理論計算配體與金屬配位所形成的立體結構對催化性能的影響。研究表明，手性NNO型銅配合物可有效催化鄰硝基苯甲醛和硝基甲烷在水存在下的縮合反應。為不對稱Henry加成反應的機理及新型催化劑的設計指明了發(fā)展方向。

Scheme 3

Scheme 4

Chart 11

2020年，Khlebnikova等[36]研究了手性亞胺的不對稱合成法，制備出新型反式1, 2-二胺類手性配體(41)，并與金屬銅鹽配位，得到手性二胺銅催化劑。同時以含伯、仲氨基的二胺為原料，合成了氨基上不同取代基的手性雙氨基酚(Scheme 3)。以四氫呋喃為反應溶劑，4-硝基苯甲醛和硝基甲烷為反應，在銅鹽與配體催化作用下，在25 ℃下反應8 h，目標產物產率為99%，但是S構型對映選擇性僅為40%。

2020年，伍喬林等[37]將Cu-Salen絡合物與吡咯進行共聚反應，構建出催化活性共軛微孔聚合物(42, Scheme 4)。該類催化劑可以H2O為溶劑、K2CO3為堿、聚合物42為催化劑、硝基甲烷/苯甲醛=10/1的條件下，反應12 h轉化率高達96%，產物手性硝基醇的對映選擇性為80%，值得一提的是，該類催化劑可重復使用5次以上活性沒有明顯降低，實現了催化劑的有效回收及重復使用。

Scheme 5

2020年，母瀛等[38]報道了較大體積取代基的salan配體(43)，并將其與金屬銅配位，應用于Henry不對稱加成反應。該工作系統(tǒng)考察了配體取代基對不同醛類化合物對映選擇性影響，當選用1, 1-二苯乙基為手性配體，與銅鹽原位絡合，在-20 ℃，四氫呋喃為溶劑的條件下，催化2-硝基-1-苯乙醇的不對稱Henry加成反應，取得了85%的收率和94%對映選擇性。

Chart 12

金屬銅配合物催化的不對稱Henry反應在各類催化劑中應用最為廣泛，具有成本低、配體種類多樣、催化效率高等優(yōu)點。但該類催化劑在實際應用過程中普遍采用原位絡合的方式進行催化反應，因此存在催化劑難回收的問題。另外，由于配體在水中均存在溶解困難的問題，導致反應在有機相中進行，存在環(huán)境污染等隱患。

目前報道的催化Henry不對稱加成反應體系中，金屬銅配合物報道居多，以上簡述了各類銅催化反應。隨著產物β-硝基醇產物的廣泛應用，其它金屬催化體系應運而生，例如稀有金屬配合物[39-40]、金屬鋅配合物[41-45]、金屬鉻配合物[46-47]、金屬鎂配合物[48]、金屬鈷配合物[49-50]、金屬錳配合物[51]等。

2 稀有金屬配合物

Shibasaki等[5]在1992年首次報道了采用稀有金屬La(44)不對稱催化的Henry反應，并于1995年[52]開拓了新催化劑(45)。該工作使用(S)-(-)-BINOL和La(OtBu)3生成的手性鑭絡合物催化Henry反應。在La(OtBu)3的四氫呋喃溶液中，加入1.5 eq.的(S)-(-)-BINOL，于室溫攪拌2 h，得到所需的手性催化劑。使用該手性催化劑在-42 ℃反應，添加2 eq.的LiCl和10 eq.的H2O，催化環(huán)己醛和硝基甲烷的加成反應，產率和ee值分別為91%和90%，苯丙醛和異丙基醛的Henry反應也可以獲得73%的產率和85% 的ee值。

稀有金屬配合物由于其價格昂貴，配體種類單一而限制其應用，近年來，鮮有關于稀有金屬配合物應用于不對稱Henry加成反應的報道。

2005年，范寧娟等[53]以天然存在的脯氨酸為手性配體，與金屬鋅鹽直接絡合生成Zn-脯氨酸催化劑(46)，在不對稱Henry反應中表現出較好的催化效果。該反應以水/乙醇為反應溶劑，活潑芳香醛的反應收率達到92%～100%，表現出極高的催化活性。同時，該類催化劑可有效實現重復使用，在相同的條件下重復使用五次，催化劑活性僅由99%下降至96%。

Scheme 6

Chart 13

Scheme 7

同年，杜大明等[54]制備出一系列具有C2對稱軸雙噁唑啉和雙噻唑啉結構的手性配體。將該類配體47與Et2Zn絡合生成配位型金屬絡合物，用于不對稱Henry加成反應中(Scheme 6)。研究結果表明，手性產物具有較高的對映選擇性(85%ee)。該工作發(fā)現，將配體(47)與Cu(OTf)2配位時，可生成S構型對映體，而與Et2Zn配位時，則生成R構型對映體，兩種情況下均能獲得高于80%對映選擇性手性產物。該方法實現了手性對映體的可逆轉換，證明了C2對稱三齒手性配體中—NH—基團是實現路易斯酸催化中手性對映體逆轉關鍵因素。

2008年，Wolf等[55]發(fā)現C2對稱雙惡唑烷(48)能夠有效催化脂肪族和芳香族醛類化合物的不對稱Henry加成反應。該配體在無金屬添加時，即可實現催化反應過程，而加入金屬Zn鹽后，則可實現雙催化過程(Scheme 7)。以C2對稱雙惡唑烷48為手性配體，與金屬Zn鹽進行原位絡合，進行不對稱Henry加成反應時，苯甲醛的對映選擇性可高達92%。即使采用空間位阻較大的醛類底物(2, 5-二甲基苯甲醛)，產物的產率依然保持在84%以上，對映選擇性在88%以上。這一結果表明該工作中所制備得到的催化劑對各類底物普適性均較好。同時，Wolf對反應過渡態(tài)及機理進行了詳細解釋，在二甲基鋅的作用下，硝基甲烷失去質子，生成雙惡唑烷絡合鋅中間體，該中間體與醛相互作用，生成六元環(huán)中間過渡態(tài)，之后在親核試劑的作用下，生成β-硝基醇化合物。

2014年，宋玲等[56]研究了一系列單烷基化和二烷基化的手性1, 2-氨基磷酰胺配體與鋅鹽絡合所得催化劑的性能(Scheme 8)。結果表明，在以甲苯為溶劑，-20 ℃的條件下反應48 h，最高可實現99%產率以及92%的對映選擇性。該工作系統(tǒng)考察了不同取代基配體對反應性能影響，并采用定量構效關系數學模型(QSAR)研究手性配體結構中非取代基的物理立體構型參數和產物β-硝基醇的對映選擇性之間的構效關系，得到最優(yōu)配體結構。

2019年，王敏燦等[57]制備出壬基酚類手性配體，并采用原位絡合的方式得到雙核鋅配合物(50)作為手性催化劑(Scheme 9)，應用于不對稱Henry催化反應中。反應在有機相四氫呋喃中進行，室溫下反應12～24 h，最高可實現97%的產率和99%的對映選擇性。

Scheme 8

Scheme 9

Chart 14

金屬鋅配合物僅次于銅配合物被廣泛應用于不對稱Henry加反應中。相比于銅配合物，鋅配合物對配體的要求更高，比如需要C2對稱軸、膦配體等。該類型配體制備更為復雜，且鋅鹽單一(Et2Zn)，反應條件也更為苛刻。

2016年，Singh等[58]采用(S)-吡咯烷包含salalen Mn(III)配合物作為催化劑，結構如(51)和(52)所示。該系列配合物在以5 mol%N,N-二異丙基乙胺為添加劑，-35 ℃條件下，異丙醇為溶劑的條件下，催化劑51b表現出最佳催化效果。具體表現在，脂肪醛和芳香醛均表現出較高的R構型β-硝基醇產物，收率為40%～94%，對映選擇性為25%～92%。

金屬錳催化劑研究較少，主要原因在于該類配合物作為催化劑應用于不對稱Henry加成反應中，反應條件需要在較低溫度-35 ℃，且添加劑采用昂貴的N,N-二異丙基乙胺。

2019年，周輝等[59]研制了一系列磺胺配合物，并與金屬鎳鹽配位得到手性催化劑。實驗證明，在金屬Ni(OAc)2與配體53b比例為1/1.1、溶劑為四氫呋喃、反應溫度為0 ℃時，該類催化劑表現出高產率及高對映選擇性(Scheme 10)。此外，該工作提出可能反應機理，證實催化劑中Ni與O上的電子對配位形成單核絡合物，從而提高催化活性產物對映選擇性。

金屬鎳催化劑在催化反應中具有較好的催化性能，且反應條件相比錳催化劑較為溫和。但截至目前為止，該類研究較少，且配體種類單一。相比于銅配合物催化劑，鎳催化劑依然存在成本高、添加劑昂貴等缺點。

Scheme 10

制備手性β-硝基醇化合物的關鍵技術是得到性能優(yōu)良的手性催化劑，并應用于不對稱催化Henry反應，從而得到高產率、高對映選擇性手性產物。自上世紀九十年代以來，經過短短20多年的發(fā)展，該技術已有較大突破。以上例舉了金屬配合物型手性催化劑的結構，并綜述了催化劑主要性能。

鑒于手性β-硝基醇化合物廣闊的市場前景，制備出高產率、高對映選擇性的手性產物至關重要。金屬銅配合物在不對稱Henry反應中催化效果最好，且在各類配體中，噁唑啉配體結構簡單，可修飾性強。因此，制備出結構簡單、催化活性高、回收便捷的催化劑是后期研究熱點。