急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI術后無復流現象的研究進展

(江蘇大學附屬醫院心內科，江蘇省鎮江市 212001)

隨著人口老齡化的發展及居民不健康生活習慣的形成，心血管疾病成為了威脅國民健康的首要因素。《中國心血管健康與疾病報告2019》顯示，2002—2017年急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)患者的死亡率呈上升趨勢，其中急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardialinfarction,STEMI)患者最為危重[1]。及時經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)可迅速開通梗死相關動脈，改善患者的臨床癥狀和總體預后，但有40%～50%的患者PCI后會出現無復流現象(no-reflow phenomenon,NRP)。NRP是重大心血管事件(例如心源性猝死、惡性心律失常和充血性心力衰竭等)的有力預測指標。雖然已有大量關于NRP的研究，但由于其復雜的病理機制和疾病的個體差異性，目前尚無有效的防治手段。因此，早期識別NRP高風險患者并制定個性化治療，將有助于改善臨床預后。

1 NRP定義和分類

NRP是指冠狀動脈機械性阻塞解除后，在沒有殘余狹窄、血栓、夾層或痙攣的情況下，冠狀動脈前向血流低于心肌梗死溶栓試驗(thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)2級[2]。

根據NRP的具體條件將其分為：①實驗性NRP：實驗條件下構建急性心肌缺血再灌注模型觀察的NRP；②心肌梗死再灌注NRP：AMI患者經藥物或機械性血管再通時產生的NRP；③血管造影NRP：常規PCI過程中發生的NRP。與血管造影引起的NRP相比，因急性心肌梗死接受經皮冠狀動脈腔內血管成形術而出現NRP的風險顯著增加，且預后不佳。近年來為研究NRP，構建其動物模型的方法逐漸成熟，但由于臨床患者共病、共藥等復雜情況，仍需更多的研究以驗證。依據病理生理機制分為：①結構性NRP：微血管解剖結構遭到破壞，心肌細胞及成分不可逆性損傷；②功能性NRP：解剖結構完整的微血管由于痙攣和(或)栓塞致可逆性受損。

2 NRP診斷

目前NRP的評估方法不徑相同，多種方式已被用來評估梗塞動脈通暢性和微血管功能，主要分為非侵入性和侵入性兩種[3]。

非侵入性檢查包括：心肌損傷標志物CK-MB、cTnI和cTnT、心電圖ST段回落(ST-segment resolution,STR)、心肌造影超聲心動圖、多層縱向應變的二維斑點追蹤超聲心動圖[4]及心臟磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging,CMRI)等。

侵入性檢查在心臟導管室中被廣泛應用，包括血管造影和非血管造影。血管造影包含的參數有：TIMI血流分級(TIMI-flow grade,TFG)、TIMI心肌灌注分級(TIMI myocardial perfusion grade,TMPG)、心肌灌注呈色分級(myocardial blush grade,MBG)、校正的TIMI幀計數(corrected TIMI frame count,cTFC)和冠狀竇填充時間(coronary sinus filling time,CSFT)等。非血管造影包括運用冠狀動脈內多普勒技術檢測冠狀動脈血流速度儲備(coronary flow velocity reserve,CFVR)及熱稀釋法計算微血管阻力指數(index of microvascular resistance,IMR)等。

CMRI作為評估和診斷NRP的金標準，其反映的微血管阻塞程度與左心室收縮功能障礙密切相關[5]，但檢查時間長、價格昂貴限制其在臨床上的應用。而TFG、TMPG、MBG作為半定量指標，雖然在臨床上不能真實反映冠狀動脈微循環的灌注情況，但由于其操作的簡便性，目前仍是最常用的評價方法。當前IMR可較準確地評估微血管障礙，但其有創性及費用昂貴限制了臨床的推廣。

3 NRP臨床表現及預后

NRP的臨床表現變化多端，少數患者既無臨床癥狀也無心電圖改變，部分患者表現為胸痛、心肌梗死、低血壓、心源性休克甚至死亡，心電圖提示STR不良、心動過緩、房室傳導阻滯或室性心動過速等。NRP對患者的血流動力學影響較大，導致患者住院期間及遠期心力衰竭、惡性心律失常、心源性死亡的發生率明顯增加，嚴重影響患者預后。

4 預測因子及防治措施

目前NRP的病理生理機制包括血小板活化、高血栓負荷、炎癥、中性粒細胞阻塞、氧化應激、微血管收縮及其他因素(表1)。

表1 無復流現象的病理生理、預測因子及潛在治療

4.1 血小板活化

正常的心外膜冠狀動脈血流不能確保心肌組織的充分灌注，因此，在評估AMI再灌注療效時，人們的關注點從梗死相關動脈的通暢性轉向微血管循環的狀態。微循環功能障礙的病理生理機制復雜，其中血小板活化在介導遠端栓塞和再灌注損傷中起著至關重要的作用。再灌注時，血小板大量滲入冠狀動脈微循環，富含血小板的白色血栓聚集活化，形成血栓環境。PCI術后的急性STEMI患者血液中血小板/淋巴細胞比值可以作為NRP發生風險的獨立預測因子[6]，可能與血小板增加導致動脈粥樣硬化斑塊更易發生血栓以及預后更差有關。此外，血小板表達的P-選擇素與白細胞表面的P-選擇素糖蛋白配體1相互作用構成血小板-白細胞聚集體(platelet-leukocyte aggregates,PLA)，形成前血栓狀態。另外血小板也可表達炎癥介質CD40L，在血小板活化作用下釋放至血漿，轉化為sCD40L，兩者在內皮細胞上相互作用，觸發炎性細胞因子的釋放，進一步活化血小板[7]。同時有研究表明急性STEMI患者外周血中高水平PLA[8]和sCD40L[9]與PCI術后NRP呈顯著獨立相關性。

因此，抗血小板藥物可能成為防治NRP的策略之一。除了常規抗血小板藥物阿司匹林和氯吡格雷之外，作為有效的血小板聚集抑制劑GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑也可成為潛在的防治藥物。當前歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科協會(European Society of Cardiology/European Association for Cardio-Thoracic Surgery,ESC/EACTS)指南也建議NRP或栓塞存在的證據下可考慮使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑(Ⅱa類，C級)進行治療[9]。此外，不同給藥途徑會影響GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的療效，相比靜脈內給藥，冠狀動脈內給藥在降低梗死面積、改善微血管阻塞程度和恢復血流灌注方面效果更優。經皮冠狀動脈介入時，在病變部位的遠端置入機械性保護裝置可有效捕獲血小板活化形成的遠端微栓塞，從而有效降低PCI術后NRP和主要不良心血管事件(major adverse cardiac events,MACE)的發生。針對血小板相關CD40L或sCD40L介導血栓形成事件的靶向治療，有待進一步研究。

4.2 高血栓負荷

在球囊擴張或支架展開過程中，高血栓負荷將增加不穩定斑塊引起的遠端栓塞風險，加重微循環障礙，導致心肌灌注不良[10]。初始冠狀動脈造影的高血栓負荷是隨后發生NRP的預測因子[8,11]。

既往人們認為STEMI患者行延遲支架植入術的NRP發生率顯著降低，因此伴有高血栓負荷的患者建議延遲支架植入，但近期DANAMI3研究結果表明延遲支架植入術并未減少STEMI患者的梗死面積和微血管阻塞，不推薦為常規治療[12]。TOTAL試驗等未能證實PCI期間常規血栓抽吸與良好的臨床轉歸有關，反而有可能增加中風風險[13]。此外，當前血栓抽吸裝置無法取盡罪犯血管中的血栓，而殘余血栓負荷會加重心肌灌注損傷，導致不良預后[11]。因此，在2017年最新的ESC指南中，直接PCI時不推薦常規血栓抽吸：由Ⅱa類推薦降為Ⅲ類推薦[14]。血栓抽吸術聯合冠狀動脈內注射尿激酶、替羅非班和硝酸甘油可以有效且安全地減輕高血栓負荷STEMI患者的血栓負擔，改善心肌組織灌注及心臟功能[15]。因而根據血栓負荷基線，選擇性或聯合使用血栓抽吸術是否有利于改善臨床預后有待更多的臨床試驗闡明。

4.3 炎癥

壞死的心肌細胞通過釋放趨化因子和細胞因子激活先天免疫途徑并促進血管內皮細胞黏附分子表達，誘發強烈的炎癥級聯反應，加重缺血性損傷，最終導致心室重塑不良[16]。C-反應蛋白是一種急性期反應蛋白，其介導的補體激活和中性粒細胞阻塞可能是導致接受PCI術后STEMI患者NRP發展的因素。多項臨床研究證實了這點，如中性粒細胞[17-18]、CRP[19]在接受PCI術的急性STEMI無復流患者中均顯著升高。研究還顯示心血管相關的炎癥指標CRP/白蛋白[20]、纖維蛋白原/白蛋白[21]、sCD40L[7]是PCI術后NRP可靠且獨立的預測指標。

研究表明重組人腦鈉肽可抑制炎性反應，改善心室重構從而保護心功能[22]。然而，抗白細胞整合素和補體抑制劑等減輕梗死后炎癥的臨床試驗結果并不理想。鑒于炎癥介質在梗死后炎癥反應中作用關鍵，趨化因子家族的單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)、基質細胞衍生因子1(stromal cell-derived factor 1,SDF-1)以及細胞因子白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1)信號有望成為潛在的治療靶點[16]。但是，靶向抗炎并非對所有患者都有效，因此，對梗死后炎癥反應過度的患者開展臨床研究并明確其受益效果，有利于為其提供個性化治療策略。

4.4 中性粒細胞阻塞

中性粒細胞活化和聚集是NRP的病理生理機制之一。在急性冠狀動脈綜合征患者中，中性粒細胞在冠狀動脈血管內大量活化。活化的中性粒細胞由于變形能力下降、停滯于毛細血管導致微血管阻塞。此外，中性粒細胞釋放的促炎細胞因子促使炎性細胞募集增加，凝血級聯反應增強，微血管功能障礙加重，導致NRP的發生。除機械性阻塞和促炎作用外，中性粒細胞產生的自由基和蛋白水解酶亦會加劇微血管灌注損傷[17]。在臨床回顧性研究中，急性STEMI患者入院時[17]及急診PCI術后[18]中性粒細胞計數均與NRP獨立相關。

中性粒細胞NADPH氧化酶抑制劑和抗中性粒細胞CD18黏附分子的單克隆抗體顯著降低氧自由基水平并減少NRP的發生[17]。此外，脫氧核糖核酸酶的干預可抑制中性粒細胞胞外誘捕網的形成，為冠狀動脈NRP的治療提供了新的策略[23]，但其療效仍有待臨床進一步驗證。

4.5 氧化應激

缺血組織易受氧化應激影響而發生再灌注損傷。在人主動脈或靜脈內皮細胞中，黃嘌呤氧化酶介導的自由基生成是再灌注損傷的主要機制。高尿酸與PCI術后的急性STEMI患者再灌注水平下降有關，可能是由于尿酸作為黃嘌呤氧化酶催化的終產物，血清尿酸水平可反應黃嘌呤氧化酶的活性，因此高尿酸增加NRP的發生可能與氧自由基的產生有關。另外，入院時氧化應激相關的γ-谷氨酰轉移酶水平升高也會增加PCI術后心肌灌注不良的風險[24]。

盡管細胞及動物實驗支持抗氧化劑可減少梗死面積挽救更多的心肌細胞，但臨床證據仍存在爭議。基于多項有關抗壞血酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine,NAC)和去鐵胺(deferoxamine,DFO)改善微血管功能障礙的研究，González-Montero等[25]提出再灌注治療前聯合使用抗壞血酸、NAC和DFO預防心肌再灌注損傷的假設。由于實驗研究尚未得到臨床轉化，未來還需要評估經過靶向自由基干預的高氧化應激水平患者，進一步證實抗氧化劑的安全性和有效性。

4.6 微血管收縮

內皮素-1(endothelin-1,ET-1)是一種作用于冠狀動脈的內皮源性收縮肽，通過促進微血管收縮、加強中性粒細胞黏附、刺激彈性蛋白酶釋放以及引起組織損傷和水腫導致NRP的發生。目前研究證實入院時的ET-1水平可預測PCI術后NRP的發生，且與長期死亡率相關[26]。

文獻[27]評估7種冠狀動脈內藥劑(腺苷，山莨菪堿，地爾硫卓，尼可地爾，硝普鈉，烏拉地爾和維拉帕米)對接受PCI的STEMI患者發生NRP的影響，結果顯示山莨菪堿的療效優于其他治療方法，硝普鈉也可有效改善冠狀動脈血流。在動物體內注射內皮素受體拮抗劑可改善心肌梗死后冠狀動脈微循環并緩解心室重構[28]。尼可地爾可通過增加血漿一氧化氮和減少慢血流中ET-1改善胸痛癥狀，減輕左室功能受損[29]。然而，高ET-1水平的患者是否更適合使用內皮素受體拮抗劑治療NRP仍需更多的研究。

4.7 其他因素

NRP的病理機制復雜多樣，筆者認為單一機制的個性化治療方案效果可能有限，建議聯合治療或綜合多種機理的預測指標可以指導臨床治療。

隨著再灌注時間的延遲，不可逆性的心肌損傷會伴隨著毛細血管床水腫、內皮損傷以及中性粒細胞阻塞，富含紅細胞的血栓碎片也增加了PCI期間冠狀動脈遠端栓塞的風險，更易導致NRP的發生[30]。再灌注時間是NRP重要的預測因素[8,25]。在高血栓負荷的病人中，盡早進行再灌注可以達到更高的冠狀動脈血流恢復率。因此普及心肌梗死發作癥狀和創建新型區域化協同救治模式使患者能在最短時間內轉運至合適的醫療機構接受最佳治療，這有助于挽救更多瀕臨壞死的心肌，從而改善左室功能，減少心力衰竭等并發癥的發生。

高血糖可通過中性粒細胞和血小板引起的微血管阻塞、凝血級聯反應、全身炎癥、內皮功能障礙及氧化應激等病理生理機制參與NRP的發展[31]。研究表明非糖尿病急性STEMI患者經PCI治療后，應激性高血糖與NRP及MACE顯著相關[32]。胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動劑是調節血漿葡萄糖的腸促胰類藥物，它通過抗炎抗氧化和保護內皮功能，可改善接受PCI的急性STEMI患者心肌NRP[33]，但仍需大規模的臨床實驗證實。

SYNTAX評分作為臨床選擇血運重建方式的重要評分工具，近期被用于研究與急性STEMI患者發生NRP的相關性。SYNTAX評分是PCI治療急性STEMI患者無復流的預測指標[34]。因此，在SYNTAX評分基礎上增加部分臨床變量獲得SYNTAX Ⅱ評分，該評分不僅具有一定的預測價值，而且有助于全面指導患者手術方式的選擇及預后的評估。

5 結 論

目前仍缺乏治療NRP的最佳策略。深入研究NRP的致病機制將有助于患者根據預測因子選擇最合適的治療方案。此外，診斷NRP成像技術的不斷發展有助于量化微血管障礙程度以及評估新方案療效。目前高血栓負荷患者可能從血栓抽吸中受益，而血小板相關CD40L、sCD40L靶向治療，炎癥介質靶點治療以及中性粒細胞胞外誘捕網抑制等靶標治療仍需進一步展開臨床研究。同時，仍需積極尋找更敏感且全面性的預測因子。