血小板來源的細胞外囊泡與疾病的研究進展

李嬋娣?陳煜森?馬曉瑭?許小冰?李嘉輝

【摘要】血小板是從巨核細胞釋放的小而無核的細胞，主要功能是止血，調節炎癥，促進血栓形成，促進腫瘤的增殖、侵襲、轉移以及調節免疫等，血小板活化是其發揮作用的關鍵，研究表明這些功能與血小板活化后釋放的細胞外囊泡有關。血小板活化后釋放的細胞外囊泡包括微粒和外泌體，均表現出原細胞的特性，細胞外囊泡是一種非均勻的納米級小泡，攜帶遺傳物質（微小RNA、信使RNA等）、酶、蛋白質和小分子，介導細胞通訊。該文就血小板來源的細胞外囊泡與疾病的相關研究進行綜述，揭示其作為疾病標志物、靶向治療的潛能。

【關鍵詞】血小板;細胞外囊泡;微粒;外泌體;疾病

Research progress on platelet-derived extracellular vesicles and diseases Li Chandi， Chen Yusen， Ma Xiaotang， Xu Xiaobing， Li Jiahui. Department of Neurology， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524001， China

Corresponding author， Chen Yusen， E-mail： chenyusen925@ 163. com

【Abstract】Platelets are small and non-nucleated cells released from the megakaryocytes， which mainly function to stop bleeding， regulate inflammation， promote thrombosis， accelerate tumor proliferation， invasion and metastasis， and regulate immunity. Platelet activation is the key to its function. Previous studies have shown that these functions are associated with extracellular vesicles released after platelet activation. The extracellular vesicles released after platelet activation， including microparticles and exosomes， also exhibit the characteristics of original cells. Extracellular vesicles are non-uniform nano-scale vesicles that carry genetic materials （miRNA and mRNA， etc.）， enzymes， proteins and small molecules， and mediate cell communication. In this article， relevant studies on the association between platelet-derived extracellular vesicles and diseases were reviewed， aiming to unravel its potential as a disease biomarker and targeted therapy.

【Key words】Platelet;Extracellular vesicle;Microvesicle;Exosome;Disease

血小板是從巨核細胞釋放的小而無核的細胞，主要功能是止血，調節炎癥，促進血栓形成，促進腫瘤的增殖、侵襲、轉移以及調節免疫等，這些功能與血小板活化后釋放的細胞外囊泡（EV）有關。本文將就血小板來源的細胞外囊泡（PEV）與疾病的相關研究進行綜述，揭示其作為疾病標志物、靶向治療的潛能。

一、血小板及PEV概述

1.血小板及其功能

血小板是來源于造血譜系，通過巨核細胞形成的小而無核的功能復雜的細胞。由于沒有核，從形成到從巨核細胞中分離，血小板的壽命僅限于形成后的5 ～ 7 d。血小板在血管中起重要作用，血小板的主要功能是在生理條件下維持血管的止血功能，在病理條件下形成閉塞性血栓。止血是維持血管完整性和血流調節的過程，正常的止血功能可能會受病理因素影響，導致不受控制的血凝塊形成和動脈或靜脈中的血管閉塞。血小板以及內皮細胞和循環凝血蛋白是血管止血和血栓形成的關鍵介質，血栓形成的過程與炎癥密切相關。此外，血小板還有其他非傳統的功能例如調節免疫以及與血管中其他細胞和組織通訊等，腫瘤的發生發展離不開細胞間的相互通訊作用。血小板與血管中其他細胞通訊可能是通過微粒實現的。超過95%的循環微粒來源于血小板，這些微粒包含遺傳物質（微小RNA、信使RNA等）、酶、蛋白質和小分子，可以改變或調節血管中其他細胞的功能，進一步闡明血小板的這些非傳統功能將有助于描述血小板在體內發揮的廣泛調節作用[1-2]。

2. PEV

血小板發揮作用的關鍵是血小板的活化。鈣離子載體、凝血酶、膠原蛋白、二磷酸腺苷（ADP）和凝血酶受體激動劑、高剪切應力、低溫、補體、與外源體表面接觸等均可激活血小板[3-4]。血小板活化后釋放顆粒（血小板含有3種顆粒：α顆粒、δ顆粒和溶酶體顆粒）和PEV，國際細胞外囊泡學會（ISEV）將EV定義為從細胞釋放的顆粒，這些顆粒由沒有功能核的脂質雙層分隔[4]。EV主要有2種不同類型的膜囊泡：直徑100 nm ～ 1 mm的微粒和40 ～ 100 nm的外泌體，大小與多囊泡體和α顆粒中的內部囊泡相似[5]。從細胞表面通過膜出芽形成的是微粒，微粒的形成與磷脂酰絲氨酸在血小板表面外膜小葉上的暴露密切相關，它為結合凝血因子Ⅷ、Ⅴa和Ⅹa提供了陰離子表面，這是發揮止血功能的基礎。EV也可以源于內吞性多囊泡體和α顆粒的胞吐作用，內部囊泡從細胞中釋放出來，稱為外泌體。微粒的組成反映了活化后血小板表面的組成物，包括P-選擇素、糖蛋白Ⅰb（GPⅠb）、血小板整合素αⅡb β3和β1等，但外泌體選擇性地富集了四次跨膜蛋白超家族成員CD63。CD63是許多細胞類型中晚期胞吞室的標志物，存在于血小板溶酶體和致密顆粒中。四次跨膜蛋白可能與細胞表面蛋白形成復雜的相互作用、相互協作，并且可以與整聯蛋白相互作用，有助于整聯蛋白的信號傳導和黏附。例如，CD63參與了嗜中性粒細胞活化信號的傳遞，導致嗜中性粒細胞與內皮細胞的黏附增加。少部分外泌體也包含P-選擇素。由于血小板微粒和外泌體的來源和特定蛋白質組成不同，因此它們可能具有不同的功能，外泌體發揮細胞外通訊功能，血小板微粒起促凝活性與細胞內通訊作用，可轉移其裝載物（胞質或膜蛋白，mRNA和非編碼RNA）靶向細胞，這解釋了PEV在炎癥、血栓形成、免疫調節和生物信息傳遞中的部分作用[3-4]。

二、PEV與疾病

1. PEV與炎癥

通過EV分泌和交換生物分子是細胞通訊的重要機制，學者們對EV在感染、炎癥或血栓形成等中的作用的認識已越來越深入。循環EV大部分是PEV，PEV優先與粒細胞和單核細胞結合，與淋巴細胞幾乎無相互作用[6]。中性粒細胞的激活和中性粒細胞與血小板的連續相互作用是血栓性炎癥形成的重要因素。PEV可以運輸和提供中性粒細胞激活分子，也可以直接激活中性粒細胞，并且還可以將P-選擇素和趨化因子遞送到細胞表面。中性粒細胞與血小板相互作用是通過黏附分子如P-選擇素和P-選擇素糖蛋白配體1（PSGL-1）以及GPⅠb和巨噬細胞-1抗原介導的[7]。沉積的PEV主要通過P-選擇素支持流動的中性粒細胞的瞬時黏附，并在低剪切力的情況下滾動[8]。通過PEV將趨化因子CXCL5轉移到內皮細胞或通過PEV激活內皮細胞產生的趨化因子CCL5來實現穩定黏附。趨化分子CCL5的實際轉運更多地依賴于血小板整合素αⅡb β3和連接黏附分子A。在血小板整合素αⅡb β3介導下，滾動的白細胞緊緊黏附在血管壁上，在內皮細胞之間遷移到感染或損傷的區域[8-10]。PEV的攝取可上調中性粒細胞上的CD11b和內皮細胞上的CD54/細胞間黏附分子-1（ICAM-1）等活化標志物，并在體內外增加白細胞與內皮細胞的黏附，通過與白細胞和內皮細胞的相互作用調節炎癥[8]。

中性粒細胞的促黏附作用很大程度上歸因于PEV中較大的血小板微粒，而非血小板外泌體[8]。血小板微粒的促凝血活性比活化的血小板表面的促凝血活性高100倍，P-選擇素陽性的血小板微粒通過PGSL-1與白細胞結合，導致白細胞的活化和滾動[9]。 PEV與單核細胞的結合是由P-選擇素依賴的黏附啟動的，并通過與磷脂酰絲氨酸的結合而穩定。這些相互作用導致血小板黏附受體膜糖蛋白（GP）IBα逐漸轉移到單核細胞，表達GPIBα的單核細胞系在固定的von Willebrand因子（vWF）上滾動，血小板微粒可能通過GPIB或GPⅡb/Ⅲa與內皮表面或內皮下基質中的vWF相互作用[10-11]。血小板微粒表達的調節活化正常T細胞表達與分泌的趨化因子（RANTES）可刺激單核細胞分泌CD11a和CD11b，并增加細胞黏附分子的表達。此外，它還介導單核細胞與內皮細胞之間的黏附，促使單核細胞和活化的血小板向病變區募集。長時間的炎性浸潤可促進白細胞和單核細胞向內皮下層遷移，誘導單核細胞向巨噬細胞轉化[12]。

2. PEV與血管性疾病

血管維持功能的前提是內皮的完整和功能正常，在機械損傷、高膽固醇血癥、吸煙等刺激下，內皮細胞的結構和功能會受到不同程度的損傷，從而促進動脈粥樣硬化的形成，其形成機制主要包括對動脈內皮細胞的損傷和平滑肌細胞的增殖，血小板、炎癥細胞與內皮細胞黏附程度的增強促進動脈粥樣硬化，最終導致血栓形成[12-13]。

2.1血小板微粒與血管性疾病

血小板在動脈粥樣硬化中的作用主要是通過血小板微粒來介導的[14]。內皮細胞的損傷促進血小板微粒黏附于血管壁，刺激內皮細胞的增殖、遷移和凋亡，并募集活化的血小板，分泌血管生成因子，在纖維蛋白存在的情況下，GPⅡb/Ⅲa誘導血小板微粒錨定在內皮下基質上，以修復受損的內皮細胞。血小板微粒通過釋放花生四烯酸增加ICAM-1的表達，介導白細胞向血管壁的遷移。血小板微粒表面表達的P-選擇素誘導白細胞向內皮細胞募集。血小板微粒的釋放除了增加ICAM-1的產生外，還會減少一氧化氮的產生。一氧化氮的產生減少這一過程會加劇血管的炎癥程度，進一步損害內皮功能，導致動脈粥樣硬化的發生。血小板微粒可以將促動脈粥樣硬化的RANTES轉移到內皮細胞，誘導單核細胞和內皮細胞釋放促炎細胞因子，如IL-8、IL-1β、TNF-α和IL-6，進一步增強單核細胞的黏附和浸潤程度，再逐步形成泡沫細胞[4， 12， 15]。血管生成和平滑肌增殖在動脈粥樣硬化級聯反應中是必需的，而這些過程也是由血小板微粒介導的[14]。血小板微粒可以促進血管生成，促進臍靜脈內皮細胞的增殖、存活、遷移和管狀形成[16]。血小板微粒可以刺激平滑肌細胞，使平滑肌從中膜遷移到內膜，從而促進病變進展[15]。研究者在ACS患者中檢測到高水平的血小板微粒，急性缺血性腦卒中患者的血小板微粒水平也是增高的，在合并血管并發癥的糖尿病患者中血小板微粒水平也顯著高于正常對照組[17-19]。

2.2血小板外泌體與血管性疾病

血小板外泌體通過微小RNA-223抑制內皮細胞ICAM-1的表達，從而對血栓形成起保護作用[20]。血小板外泌體還可以通過微小RNA抑制血小板衍生生長因子受體β（PDGFR-β）的表達從而抑制平滑肌細胞增殖，對動脈粥樣硬化起保護作用[21]。

有研究者發現，經藥物治療后，心血管疾病患者體內PEV釋放的數量下降，這提示了PEV在血管疾病的發展中是起作用的，發生作用的機制仍需更多的研究闡明[4]。

三、PEV與腫瘤

研究表明，血小板參與腫瘤的發生發展，包括腫瘤生長、腫瘤細胞滲出和轉移，通過保護腫瘤細胞免受宿主免疫系統的侵害，而血小板對局部和遠處的腫瘤-宿主相互影響可能是通過分泌的大量血小板微粒和外泌體作用的[22-23]。腫瘤分泌的血小板因子4（PF4）已經被證實可以增加血小板聚集，然后加速新生腫瘤的發生。癌細胞還可以通過脫落腫瘤衍生的EV（T-EV）來調節血小板的激活，作為對這些信號的回應，PEV可刺激癌細胞系表達有絲分裂原活化蛋白激酶以促進增殖，增加基質金屬蛋白酶分泌以促進侵襲[24]。血小板持續激活衍生的轉化生長因子β通過核因子-κB途徑促進了上皮-間充質轉化的過程，其特征是上皮細胞可逆性地轉化為間充質細胞，這是一種允許腫瘤細胞在遠處器官定植的細胞表型，而這一過程有助于腫瘤起始細胞的產生，并促進癌細胞的轉移和侵襲[25-26]。

體內研究表明血小板微粒能夠促進原發腫瘤的生長，刺激血管形成，促進遠處轉移的形成[27]。在大部分惡性腫瘤中，血小板微粒的水平均明顯升高。非小細胞肺癌患者體循環中血小板微粒水平升高，血小板微粒能有效地將微小RNA-223導入人肺癌細胞A549，從而促進肺癌細胞A549的侵襲[28]。口腔鱗癌患者體循環中血小板微粒水平升高，并與口腔鱗癌的臨床分期呈正相關，血漿和腫瘤組織中IL-6和TNF-α水平均明顯升高，且與體循環血小板微粒水平升高密切相關，但血小板微粒在口腔鱗癌的作用和機制仍未清楚[29]。結腸癌患者往往伴有凝血活性改變，Ⅲ/Ⅳ期結腸癌患者體循環中血小板微粒水平顯著升高，凝血時間大大縮短，纖維蛋白生成增加，導致了結腸癌患者的血液處于高凝狀態，因此血小板微粒是預防結腸癌凝血的潛在靶點[30]。血小板微粒水平在黑色素瘤患者的任何階段均顯著升高，各個階段間無顯著差異，血小板微粒參與了黑色素瘤的發展，通過陰離子磷脂的存在，特別是磷脂酰絲氨酸和促凝組織因子的存在而參與黑色素瘤相關的血栓形成，這與顯著的促凝活性相關[31]。

四、PEV與其他疾病

PEV除了影響炎癥、血管性疾病、腫瘤等，還參與了感染、自身免疫性疾病等疾病過程。在流感和登革熱等感染患者中血小板微粒均升高[13， 32]。中間型單核細胞是PEV的主要結合伙伴，分離的單核細胞制劑中含有的PEV可以誘導單核細胞上IgG受體FcgRⅢ（CD16）的表達，使單核細胞向CD16單核細胞亞型轉化，這與許多自身免疫性疾病有關[33]。自身耐受和免疫動態平衡由FOXP31調節性T細胞（Treg）調控。在刺激下，Treg可能向促炎表型分化，并產生IL-17和（或）IFN-γ。血小板微粒抑制Treg產生IL-17和IFN-γ，并抑制Treg的分化[34]。類風濕關節炎（RA）是一種慢性自身免疫性疾病，在RA患者的關節滑液中可檢測到血小板微粒，而血小板無法進入關節，提示血小板微粒可能參與了RA的關節炎發病過程[35]。

五、結 語

關于血小板的止血、血栓形成、促炎、免疫調節、參與腫瘤發生發展的功能已有很多研究，而血小板調節這些功能的機制仍需進一步探索，這些疾病的發展都離不開血小板的作用，PEV也表現出與血小板相似的功能，而PEV參與這些過程的機制尚未完全清楚。在很多疾病中PEV升高，其可能是預測疾病發展的生物標志物。在體外模型中，PEV表現出治療作用，可以改善預后，體積小的血小板外泌體容易通過各種體內屏障，裝載藥物，靶向病灶，從而治療疾病。但生物樣品中PEV的測量受其體積較小的限制，故研發檢測微小顆粒物的設備十分有必要。PEV在體內作用的疾病模型仍然難以建立，且僅限于輸注分離的PEV。影響PEV形成的基因缺陷通常會導致更普遍的血小板功能缺陷[10]。目前關于PEV如何參與疾病的機制還沒有完全清楚，仍需更多的研究闡明，只有明確PEV的作用機制，才能更好地將其用于疾病的診斷與治療。

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（收稿日期：2020-11-18）

（本文編輯：洪悅民）