肺壞了還能再長一個嗎

左為

器官再生與每個人都息息相關，總有那么一天，一部分人就會用到它。

當換肺成為唯一希望時

肺是由支氣管和肺泡形成的結構，支氣管從喉嚨下面開口，有23級分支，最終形成了末端上億的肺泡。肺臟就像一棵倒長在胸腔里面的樹，我們稱之為“呼吸的樹狀結構”。

嘗試屏住呼吸10秒。怎么樣？是不是感覺有一些難受，似乎要窒息了呢？而這種感覺恰恰是那些肺纖維化患者，平時生活中無時無刻不在經受的。患者甚至無法靠自己來完成簡單的呼吸動作，只能靠呼吸機來完成，有的還需要人工肺來干預。到最后，一部分患者可能會在床上跪著離世，因為只有這種姿勢才能最大限度地吸進氧氣。

肺纖維化，是一種可能比腫瘤更可怕的“絕癥”。

達·芬奇是人類歷史上第一位把肺的結構圖畫出來的科學家。他畫的肺是非常精巧、精細的器官，一個由支氣管和肺泡組成的結構。

那么，一旦肺的結構出了問題，后果會怎樣呢？

正常的肺是軟組織，發生纖維化后，肺組織就會變得異常堅硬，以至于刀都割不動。至此，肺臟完全喪失了正常的彈性，更無法維持正常的呼吸。患者非常痛苦。遺憾的是，到目前為止，還沒有任何藥物、手術能夠治愈這個疾病。患者唯一的希望就是肺移植。

如果器官能再生

肺臟移植，簡單耥就是將張三的肺移給李四。1963年，詹姆斯·哈代（James Hardy）醫生在美國密西西比醫學中心做了人類歷史上首例肺臟移植手術。

肺移植存在兩個難以解決的問題：第一，供體奇缺;第二，配型難，只有配型相符的供肺才能移植給患者。僅此兩點就限制了肺移植的廣泛開展。很多肺纖維化病人在痛苦的等待中離開了人世。

以2018年為例，全國一共做了403例肺移植手術。但全國有多少人需要肺移植呢？慢阻肺患者、支氣管擴張患者、肺纖維化患者……全部患者加起來有百萬之多。上百萬和400之間的巨大差距，這是傳統器官移植方法根本無法彌合的鴻溝。

那么，如何才能解決這個問題呢？那就是器官再生，基于干細胞的器官再生！

干細胞讓肺再生

人們對器官再生的想象其實早在古希臘時就已出現。

美國費城博物館里至今收藏著一幅名畫，名為“被縛的普羅米修斯”。在神話傳說中，普羅米修斯是為人類盜取天火的偉大戰士，因為觸怒了天神，宙斯要懲罰他。每天白天都有一只老鷹來吃他的內臟，晚上內臟又重新長出來，日復一日的痛苦，永不停息。這就是古希臘人民對于器官再生的美好想象。

其實，器官再生不僅只是停留在神話中，那些不值一提的低等動物，如渦蟲、海星、壁虎，都有著很強的器官再生能力。以渦蟲為例，如果把它切成160段，那么每一段都可以長成一個新的渦蟲。這是非常厲害的再生能力。為什么渦蟲能做到呢？這是因為渦蟲體內25%的組成結構都是干細胞。干細胞才是關鍵。

那么，什么是干細胞呢？用科學的語言來講，干細胞就是一種具有自我更新和分化潛能特性的細胞，起始于最開始的受精卵的胚胎。媽媽的卵子和爸爸的精子結合形成受精卵，這就是干細胞的起源。干細胞從胚胎時就開始發育，最終分化成我們成年人身體的各個組織和器官。

我們身體的絕大部分組織器官里面都有干細胞，只是成年以后，干細胞的比例變得非常低，只有萬分之一甚至十萬分之一。

但是不管比例多低，干細胞依舊具有器官再生能力。在我們成年人體內，這些干細胞可以幫助器官形成再生修復的功能，把壞掉的組織修補好。

那么，回到我們最迫切需要解決的問題，肺里面到底有沒有干細胞呢？能不能用肺里面的干細胞來修復或再生肺臟呢？

來自流感的啟示

我們一直在努力尋找肺的干細胞，也花費了很多的時間和心血。最終我們從流感中得到了啟示。這里提到的流感不是平時季節性的流感，不是僅僅引起打噴嚏、流鼻涕的流感，而是重癥流感。

100多年前，西班牙大流感在全世界流行，導致5000萬人死亡，比第一次世界大戰的死亡人數還要多。

禽流感等重癥流感可以在短短2周時間徹底摧毀一個人的肺臟，讓肺組織由固態變成液態。但即使遭受如此嚴重的損傷，如果患者能挺過最艱難的2周～3周，肺臟就會慢慢恢復，并在接下來的2個～3個月時間內重新修復如初。這揭示了肺臟本身存在著再生機制。

我們把因流感而去世的患者的肺組織切成上千片，對每一片進行觀察，發現當中棕色的細胞會形成原始的肺泡一樣的結構，好像發揮著再生的作用。就仿佛茫茫的大海中出現一些新生的島嶼，讓人看到登陸的希望。

受此啟發，我們開始專注于這一類干細胞的研究，在陡康成年人的肺組織里去找尋這一類干細胞的蹤跡。我們發現，它們大部分時間都處于類似冬眠的靜息期，只有炎癥、損傷才能將其激活，然后去修復肺的損傷。這就是干細胞精巧的保存方式。

成年人肺里面的干細胞是可以培養的，不過該如何更好地培養一直是干細胞領域的難題。為了培養干細胞，我們為其營造了一個胎兒期的環境，短短4周內就可以把肺的干細胞從上千個擴增到上億個，這是非常強大的擴增能力。

擴增后的干細胞能用來做什么呢？我們用水母的綠色熒光蛋白標記干細胞，干細胞變綠以后，再把它移植到小鼠的肺里面，然后可以看到，在小鼠的肺里面長出了人肺的結構。這個肺就是人鼠嵌合肺，它兼有人肺和鼠肺的特征。

當然，我們費這么大的力氣不只是為了做嵌合肺，最終目的是研發出干細胞新藥，解決肺干細胞治療問題。

研發干細胞新藥

要想開發這個干細胞新藥，就需要和傳統藥物做很多的結合和創新。在大多數人的認知中，藥就是化學品，沒聽說過細胞還可以用來做藥。實際上，細胞藥物早已慢慢興起，被業內稱為“干細胞新藥工業”。

我們通過一系列的操作，把干細胞從病人的肺里取出來后，在體外進行規模化的擴增，擴增之后再回輸到病人體內。這叫自體干細胞移植。

2016年，我們和一家醫院共同開展了肺再生修復的臨床試驗。

一名接受臨床試驗的患者給我的印象非常深刻。這位老先生的病情很嚴重，被家屬攙扶著，肺活量只有正常人的20%，肺彌散功能只有10%。我們為他進行了干細胞治療。當時他的一個支氣管已經出現了囊狀擴張。在移植干細胞一年以后，這種教科書上所說的永久性損傷結構竟然得到了修復。患者的肺功能也從10%提升到了97.3%。這位老先生現在還健在，我們也會經常溝通，了解一下他的健康狀況。事實已經證明，這是一個非常成功的治療方法。

還有一位患者，他早年得過肺結核，一側肺是空洞肺損毀。在醫院接受干細胞治療之后，損傷的肺中有大量新生的肺組織出現，患者恢復得非常好。

目前，我們正在全國和世界范圍內推進我們的臨床研究，2017年、2019年和2020年三次榮獲國家干細胞臨床研究項目，與合作醫院的呼吸科團隊合作，繼續開展肺干細胞再生的臨床研究。2020年3月，我們的第一代干細胞新藥也獲得了國家藥監局1類新藥臨床批件。希望在不遠的將來，這個技術可以惠及更多的患者。

我們目前正在做第二代干細胞技術的研究。這是一種更加復雜的操作，需要結合基因工程。基因工程可以對很多細胞進行修改，如果與干細胞結合，有望做出一些特殊功能的干細胞。這些具有特殊功能的干細胞被移植到人體后，可以實現器官的“增強”功能。

例如，用一種叫抗菌肽的基因來修改肺干細胞，讓干細胞穿上對抗感染的“盔甲”。患者使用這種“增強”版的干細胞藥物后，可具有特殊的抗菌能力，原則上普通的細菌感染不會再發生。這對于臨床上反復感染且無法治愈的患者，具有非常重要的意義。

干細胞和再生醫學為有效治療心血管疾病、糖尿病、神經退行性疾病、肺纖維化、脊髓損傷等難治愈疾病，提供了新的途徑，有望成為繼藥物、手術后的第三種治療手段，引發新一輪醫學革命。

未來20年，我們或許可以拿出20套器官再生修復的整體解決方案，它將讓人類整體平均壽命延長20歲。

鏈接

干細胞和再生醫學大事件

公元前600年：歷史上最早的一本外科手術教科書中記載，印度醫生Su ruta用面頰部皮膚修復耳垂撕裂傷，以及用前額皮瓣進行鼻重建。

1740年發現再生現象：被稱為“生物學之父”的瑞士自然學家亞伯拉罕·特蘭伯利（Abraham Trembley）發現了水螅的再生現象。

1907年組織工程學出現：美國生物學家羅斯·格蘭維爾·哈里森（Ross Granville Harrison）發現了在實驗室培養青蛙胚胎細胞的方法。他的第一個干細胞實驗和第一個組織培養方法的成功，為組織工程學鋪平了道路。

1952年細胞核移植成功：美國科學家羅伯特·布里格斯（Robert Briggs）和托馬斯·金（Thomas King）首先報道了核移植克隆。他們將青蛙卵的細胞核取出，用青蛙胚胎細胞中的細胞核替換，并成功培養出了蝌蚪。實驗表明，即便被轉移到新的細胞體中，細胞核仍能保持生物體的基因組信息。但是，最初布里格斯向美國國家癌癥研究所申請研究經費卻被駁回，該研究所認為核移植是一個“瘋狂的計劃”。

1963年干細胞的發現：加拿大科學家詹姆斯·蒂爾（James Till）和歐內斯特·麥卡洛克（Ernest McCulloch）鑒定出小鼠骨髓中的干細胞，這些干細胞可以自我更新，并分化為成熟的血小板、紅細胞和白細胞。

1981年干細胞分離和保存技術：英國研究人員馬丁·埃文斯（Martin Evans）和馬修·考夫曼（Matthew Kaufman）率先從小鼠胚胎中分離出干細胞。同一年，美國科學家蓋爾·馬丁（Gail Martin）發現了使胚胎干細胞在培養皿中存活的方法，推動了研究的發展。

1981年人工皮膚：生物學家尤金·貝爾（Eugene Bell）報告了一種用自體細胞制成的人工皮膚修復傷口的方法。貝爾隨后建立公司，1998年成為首家美國FDA批準的生產含有活細胞的醫療產品公司。

1997年鼠背上的“人耳”：哈佛醫學院研究員約瑟夫·瓦卡蒂（Joseph Vacanti）團隊，通過組織工程技術使小鼠背部長出像人耳的耳朵。他們希望幫那些耳缺損的人獲得實驗室培養的新耳朵。但是該研究遭到動物保護主義人士的強烈反對。

1998年人類胚胎干細胞成功分離：威斯康星大學麥迪遜分校的詹姆斯·湯姆森（James Thomson）從最初用于體外受精的捐贈胚胎中成功提取出細胞。約翰霍普金斯大學的約翰·吉爾哈特（John Gearhart）研究小組使用終止妊娠的胚胎，也成功分離出人類胚胎干細胞。

2001年反對胚胎干細胞研究：美國總統布什禁止將聯邦資金用于人類胚胎細胞系或對衍生的新細胞系研究。英國則放寬了對胚胎研究的限制。2009年，美國總統奧巴馬解除了這一禁令。

2006年從胚胎細胞到成體細胞：日本京都大學的山中伸彌通過添加4個轉錄因子誘使成年小鼠的細胞恢復到胚胎細胞樣狀態。這些誘導的多能干（iPS）細胞規避了圍繞胚胎干細胞的倫理問題。第二年，由山中和詹姆斯·湯姆森（James Thomson）領導的團隊，設法對成年人的細胞進行重新編程。100多家英國的醫療、慈善機構寫信給《泰晤士報》，提醒患者要警惕所謂的干細胞奇效療法。

2006年“建造”成體細胞：北卡羅來納州溫斯頓塞勒姆市威克森林醫學院的外科醫生安東尼·阿塔拉（Anthony Atala），成功地將實驗室種植的膀胱移植到7個有先天缺陷的兒童身上。

2010年：一名脊髓損傷的惠者成為第一個成功接受胚胎干細胞治療的人。同年的一項大型研究報告說，從患者的健康的角膜組織中提取干細胞，在實驗室中培養后，移植到受損的角膜，使患者恢復了視力。

2013年：波特蘭俄勒岡健康與科學大學的米塔利波夫（Mitalipov）和他的同事通過治療性克隆創造了第一批人類干細胞系。其應用了與克隆羊多莉一樣的體細胞核轉移技術。首先，研究人員從供體細胞中取出細胞核，然后將其注射到已去除細胞核的卵子中。然后通過卵細胞分裂產生的胚胎獲得干細胞，再培養這些干細胞。

2015年首次上市：歐洲委員會批準出售Holoclar，用于治療角膜嚴重受損的病人。這是第一個上市的干細胞療法。

2016年：日本九州大學林勝彥團隊通過在胎兒小鼠的卵巢組織中培養小鼠的皮膚細胞，使其轉化為卵子，受精后移植到代孕母鼠體內。這些實驗室種出的卵子能夠產生健康、可生育的幼鼠。

2019年干細胞治療黃斑變性：美國國家眼科研究所啟動了人體臨床試驗，以測試一種新的干細胞療法治療年齡相關性黃斑變性（AMD）患者的安全性。新療法可防止老年人失明。

（摘自《自然》雜志“再生醫學”特刊。）