左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉對癲癇患者的療效及對TNF-α、IL-6的影響

張厚峰

濟南市濟鋼醫院神經內科，山東濟南 250101

癲癇是指以癲癇發作為主要表現，大腦神經元興奮性過高突發性異常放電從而導致大腦功能短暫障礙的一種慢性疾病。癲癇的發病機制復雜，治療比較困難，所以有關癲癇的研究一直是神經病學的重點[1]。長期按時服用抗癲癇的藥物是控制癲癇病情發作的關鍵[2]。

癲癇具有反復發作、突然發生等特點，其發病率、病死率都比較高，臨床表現為意識、運動、精神、感覺、自主神經的障礙，實質上是大腦神經元異常放電而進行短暫的腦功能失常[3]。癲癇的持續性發作可以造成嚴重的腦神經損傷[4]，所以癲癇的有效控制在臨床上有重要意義。目前對癲癇的治療主要有外科治療、抗癲癇藥物治療等。手術治療風險大、周期較長、花費較大。研究發現[5]，丙戊酸鈉是一種廣譜抗癲癇藥物，有抑制神經介質反應敏感的能力，而且有高選擇性能抑制突發性腦紊亂，最終控制癲癇的發作。左乙拉西坦有高度的滲透性，可以消除大腦甘氨酸神經元從而提高中樞神經的抑制效果。該次研究選取2016年6月—2017年6月該院收治的114例癲癇患者作為研究對象，觀察左乙拉西坦與丙戊酸鈉合用的療效及對患者TNF-α、IL-6的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇該院收治的114例癲癇患者作為研究對象。依據隨機數表法將114例患者分為3組，每組38例。左乙拉西坦組男性20例，女性18例；年齡22~63歲，平均年齡（38.5±7.2）歲；病程2~5年，平均病程（2.9±0.9）年。丙戊酸鈉組男性19例，女性19例；年齡21~61歲，平均年齡（36.7±6.8）歲；病程2~5年，平均病程（3.0±1.0）年。聯合組男性21例，女性17例；年齡23~64歲，平均年齡（40.5±7.5）歲；病程1~4年，平均病程（2.3±1.3）年。3組患者年齡、病程等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。該次研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均知情同意。

納入標準：所有患者都參照《原發性癲癇診斷標準》[6]確診；腦電圖顯示癲癇發作時有尖棘波；臨床表現為口唇以及單側面肌出現強直性陣攣或陣攣性抽動。

排除標準：有急性或者慢性疾病者、有腫瘤等并存者；對該次實驗所用藥物過敏者、資料不完整者以及認知功能障礙，無法堅持隨訪者。

1.2 方法

入院以后，3組患者都給予改善微循環、降低顱內壓、保護腦神經的藥物進行常規治療。在此基礎上，左乙拉西坦組患者給予口服左乙拉西坦片（國藥準字H20184031）1次/d，丙戊酸鈉組患者給予口服丙戊酸鈉片（國藥準字H31020694）1次/d，聯合組患者口服左乙拉西坦片的同時口服丙戊酸鈉片，1次/d。3組的治療周期均為1年。

1.3 觀察指標與療效評判標準

觀察3組患者的療效，根據《中國癲癇臨床診療指南》[7]進行臨床效果評價，顯效：發作頻率減少超過75%以上；有效：發作頻率減少在50%~74%；無效：發作頻率減少沒有達到50%。使用酶聯免疫吸附測定患者治療前后血清中炎性因子[腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6(IL-6)]濃度變化。觀察3組患者用藥期間不良反應的發生情況。

1.4 統計方法

采用SPSS 20.0統計學軟件予以數據處理，計量資料用（±s）表示，多組均數兩兩比較采用LSD-t檢驗分析；計數資料以頻數和百分比(%)表示，行χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者的療效比較

治療1年后，左乙拉西坦組總有效率為71.05%，丙戊酸鈉組總有效率為63.16%，聯合組總有效率為92.10%，3組比較差異有統計學意義（P<0.05），且聯合組的總有效率顯著高于左乙拉西坦組和丙戊酸鈉組，差異有統計學意義（P<0.05），而左乙拉西坦組和丙戊酸鈉組總有效率的比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 3組患者的療效比較[n（%）]

2.2 3組患者治療前后TNF-α、IL-6水平比較

治療前，3組患者血清TNF-α、IL-6水平差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，3組患者血清TNF-α、IL-6水平，均明顯低于同組治療前，差異有統計學意義（P<0.05），且聯合組患者血清TNF-α、IL-6水平明顯低于丙戊酸鈉組和左乙拉西坦組，差異有統計學意義（P<0.05），而治療后丙戊酸鈉組和左乙拉西坦組患者血清TNF-α、IL-6水平差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 3組患者治療前后TNF-α、IL-6水平比較[(±s)，ng/mL]

表2 3組患者治療前后TNF-α、IL-6水平比較[(±s)，ng/mL]

注：與治療前比較，a P<0.05；與左乙拉西坦組比較，b P<0.05；與丙戊酸鈉組比較，c P<0.05

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2.3 3組患者治療后不良反應發生率比較

治療期間3組患者出現不良反應共21例，3組間的不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 3組患者治療后不良反應發生率比較[n（%）]

3 討論

癲癇是一種中樞系統的慢性疾病，有研究報道稱，癲癇的患病率僅次于卒中。癲癇的發病主要是由于大腦神經元興奮過度致使神經元異常放電，從而導致意識短暫缺失。癲癇的致殘率、致死率高，病程長，因此是世界衛生組織需要重點防治的神經中樞疾病[8]。目前，使用抗癲癇藥物是臨床治療癲癇的主要方式。臨床研究表明[9]，丙戊酸鈉能有效控制癲癇發作，其作用機制主要是選擇性地增強對神經介質γ-氨基丁酸(GABA)的反應，從而抑制神經遞質釋放，減少神經元細胞的異常放電，維持細胞膜的穩定性來達到抗癲癇作用的效果。丙戊酸鈉在治療癲癇發作上的安全性和有效性都比苯二氮艸卓類抗癲癇藥物更好，對呼吸系統的影響也比較小。左乙拉西坦作為新型的抗癲癇藥是吡拉西坦衍生物，屬于乙酰吡咯烷化合物的其中一種，其主要特點是吸收速度快、生物利用率高、療效好、安全系數高、耐受性好。左乙拉西坦抗癲癇的作用機制是：①和突觸囊泡蛋白SV2A有效結合，左乙拉西坦和腦內的SV2A有著較高的親和性，從而影響神經遞質的釋放，抑制癲癇性的異常放電。②阻斷大腦皮層的GABA受體，并且能夠將其保存在海馬體，從而抑制其影響神經元[10]。③解除GABA能以及甘氨酸能神經元的抑制，間接增強中樞抑制作用[11]。同時左乙拉西坦蛋白率結合比較低，不需要肝臟參與代謝，所以其安全性較好。

現在單一用藥治療癲癇也能取得良好的治療效果，但是有一些患者反應單一用藥的治療效果不佳，所以合理的將多藥聯合使用可以有效的治療癲癇，彌補單一用藥的不足之處[12]。所以該研究采用了左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉的方法治療癲癇患者。該次研究表明，治療后3組患者的TNF-α、IL-6的水平均顯著低于同組治療前的水平，且聯合組較其他兩組TNF-α、IL-6的水平更低(P<0.05)。治療后，左乙拉西坦組嘔吐3例，嗜睡2例，頭暈1例，總計6例，不良反應發生率為15.79%；丙戊酸鈉組嘔吐2例，嗜睡3例，頭暈3例，總計8例，不良反應發生率為21.05%；聯合組嘔吐2例，嗜睡2例，頭暈3例，總計7例，不良反應發生率為18.42%；3組比較差異無統計學意義(P>0.05)。黃先萍等[13]研究結果顯示，聯合使用左乙拉西坦和丙戊酸鈉的患者出現惡心、嘔吐、嗜睡、納差、頭暈等總不良反應發生率為22.00%，與單用左乙拉西坦或者丙戊酸鈉的總不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)，與該研究結果相近。以上數據表明，左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉對癲癇患者的療效更好，能更加顯著的降低TNF-α、IL-6水平，且不增加不良反應的發生。分析其原因，左乙拉西坦和丙戊酸鈉的抗癲癇作用機制不相同，與機體腦內的遞質以及受體間也沒有明顯的關系，因此左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉可以更加全面的控制多種類型的癲癇狀態[12]。左乙拉西坦和丙戊酸鈉是新型的抗癲癇藥，有著患者耐藥性好、體內吸收速度快的特點，而且左乙拉西坦的脂溶性強，更容易透過血腦屏障，很少經過肝臟代謝，所以左乙拉西坦與丙戊酸鈉合應用時不需要增加劑量。

綜上所述，左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉治療癲癇患者的療效優于左乙拉西坦、丙戊酸鈉的單一用藥。