性早熟患兒促性腺激素釋放激素類似物治療中甲狀腺功能的變化

蔣穎，顧威

南京醫科大學附屬兒童醫院，南京210008

性早熟（CPP）是指男童9歲前、女童8歲前出現第二性征發育［1］。CPP的發病率為1/5 000～1/10 000［2］，且以女孩多見。目前治療CPP的一線藥物為促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa），國內常用的GnRHa藥物亮丙瑞林（LA）和曲普瑞林（TR）緩釋劑，是分別將甘氨酸置換為D-亮氨酸和D-色氨酸的長效合成激素，其藥效是天然GnRH的15～200倍［3］。CPP患兒經GnRHa治療后，短期內可有效抑制性發育進程，延緩骨齡快速進展，并可提高預測成人身高。但GnRHa可導致雌激素水平下降，誘導自身免疫性甲狀腺炎（AITD）的發生［4］；另外因GnRH自身具有強大的免疫作用［5］，GnRHa治療時可能發生免疫紊亂，導致AITD的發生；因此GnRHa治療過程中甲狀腺功能的變化引起人們的關注。國內外對此研究結論不一［6-7］，目前的指南及診療共識關于GnRHa治療的安全性評估中也未提及甲狀腺功能監測。本研究通過觀察CPP患兒GnRHa治療前及治療第4針、治療第10～12針時的甲狀腺功能變化情況，評估CPP患兒GnRHa治療過程中是否需要進行甲狀腺功能監測。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 隨機選取南京醫科大學附屬兒童醫院2019年12月—2020年8月就診的32例CPP女童，年齡5～9（8.11±0.84）歲，納入標準：符合2015版中樞性性早熟診療共識中CPP的臨床診斷標準［1］；符合GnRHa治療適應證。排除標準：由中樞神經系統疾病等其他原因引起的繼發性CPP；治療前和家族史有甲狀腺功能異常；對GnRHa成分過敏或禁忌；中斷治療；治療過程中加用生長激素。根據用藥不同將患兒分為LA組13例和TR組19例，LA組13例，年齡（8.06±0.77）歲，病程（6.08±3.48）月，乳房Tanner分期Ⅱ期11例、Ⅲ期2例；TR組19例，年齡（8.15±0.90）歲，病程（5.00±3.51）月，乳房Tanner分期Ⅱ期13例、Ⅲ期6例。兩組年齡、病程、乳房Tanner分期具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準，由監護人簽署知情同意書。

1.2 治療方法 LA組采用注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球（北京博恩特藥業有限公司）和注射用醋酸亮丙瑞林微球（武田藥品工業株式會社），TR組采用注射用曲普瑞林［輝凌（德國）制藥有限公司，規格3.75 mg］和注射用醋酸曲普瑞林（益普生生物技術公司，規格3.75 mg），每4周肌內注射或皮下注射1次。首次劑量3.75 mg，維持劑量80～100μg/kg，或采用通常劑量3.75 mg/次。為達到改善成年身高的目的，通常療程不少于2年。治療過程中觀察患兒有無疲乏無力、心悸、出汗、手顫等甲狀腺毒癥表現，有無怕冷、反應遲鈍、精神抑郁、表情淡漠、皮膚干燥、發涼、粗糙脫屑、顏面水腫等甲狀腺功能減低的表現，若出現上述特征表現，且甲狀腺激素水平出現異常者，及時停止GnRHa治療。

1.3 甲狀腺功能檢查方法 于治療前及治療第4針、第10～12針中任意1針注射GnRHa后1 h，采集患兒空腹靜脈血，應用化學發光免疫分析法測定游離三碘甲狀原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）水平，計算FT3/FT4。

1.4 統計學方法 采用SPSS21.0統計軟件。符合正態分布的計量數據以±s表示，治療前后均數值比較采用配對樣本t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CPP患兒治療前后甲狀腺功能指標比較 見表1。患兒治療第4針后FT3、TSH、FT3/FT4較治療前降低，FT4較治療前升高（P均<0.05）；治療10～12針TSH、FT3/FT4較治療前降低（P均<0.05），FT3、FT4無明顯變化（P均>0.05）。

表1 CPP患兒GnRHa治療前后FT3、FT4、TSH、FT3/FT4比較（±s）

表1 CPP患兒GnRHa治療前后FT3、FT4、TSH、FT3/FT4比較（±s）

注：與治療前相比，*P<0.05。

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2.2 LA組和TR組治療前后甲狀腺功能指標比較 見表2。治療前及治療第4針、第10～12針后兩組間FT3、FT4、TSH、FT3/FT4比較差異均無統計學意義（P均>0.05）。LA組中，治療第4針后FT4較治療前升高，TSH、FT3/FT4較治療前降低（P均<0.05）；治療第10～12針后各指標與治療前比較差異均無統計學意義（P均>0.05）。TR組中，治療第4針后FT3、TSH、FT3/FT4較治療前降低（P均<0.05）；治療第10～12針后FT3、FT4、FT3/FT4與治療前比較差異均無統計學意義（P均>0.05），而TSH仍較治療前降低（P<0.05）。

表2 LA組和TR組治療前后FT3、FT4、TSH、FT3/FT4比較（±s）

表2 LA組和TR組治療前后FT3、FT4、TSH、FT3/FT4比較（±s）

注：與同組治療前相比，*P<0.05。

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3 討論

GnRHa治療兒童CPP的目標為抑制過早或過快的性發育，改善因骨齡提前而減損的成年身高。隨著GnRHa的廣泛使用，其相關不良反應日益引起重視，包括體質量指數（BMI）的增加及胰島素抵抗［8］、高雄激素和多囊卵巢綜合征（PCOS）的發生率增加［9］等，當GnRHa治療導致雌激素水平下降或缺乏后，可引起肝臟脂代謝紊亂，血脂升高，導致肥胖，引起胰島素抵抗［10］，而PCOS的發生也與肥胖、胰島素抵抗及高雄激素息息相關。另外有研究發現，PCOS合并自身免疫性甲狀腺炎的發生率顯著高于正常人群［11］，考慮與胰島素抵抗相關：當出現胰島素抵抗時，增多的胰島素可能通過胰島素/胰島素樣生長因子信號軸對培養的甲狀腺細胞發揮促有絲分裂作用，可能造成甲狀腺增大和結節形成［12］；另外胰島素抵抗也會加重炎癥因子紊亂，進而引起AITD的發生［13］。

目前雖然有一些GnRHa誘導的甲狀腺功能障礙的病例報道，但僅查閱到數篇關于GnRHa治療引起兒童甲狀腺功能變化的數據發表，且相關研究結論尚不一致，對于GnRHa治療引起甲狀腺功能變化以及治療過程中是否需要甲狀腺功能監測仍存在爭議。MASSART等［6］回顧性分析了73例經GnRHa治療40個月的特發性CPP患兒的甲狀腺激素水平，結果顯示，FT3、FT3/FT4較治療前顯著下降，但FT4、TSH較治療前無明顯差異；而NADERI等［7］的橫斷面研究則顯示，70%以上接受GnRHa治療的特發性CPP兒童甲狀腺功能受損（尤其是亞臨床甲狀腺功能減退），出現TSH水平明顯升高，甲狀腺功能障礙的估計出現時間為12.37個月。本研究結果顯示，CPP患兒GnRHa治療第4針后FT3、TSH、FT3/FT4較治療前降低，FT4較治療前升高，治療第10～12針后TSH、FT3/FT4較治療前降低，FT3、FT4無明顯變化，與文獻結論均不相符。

TR和LA是目前國內常用的GnRHa藥物，雖然二者化學結構不同，但臨床應用時一般不做區分。然而有研究發現，LA和TR對FT3/FT4的影響具有顯著差異，提示二者對甲狀腺功能的作用機制不同。在使用LA治療6個月后，FT3明顯降低，FT4和TSH卻無顯著變化，導致FT3/FT4降低，由此推測LA可能抑制T4向T3轉化，而這種轉化主要發生在甲狀腺外水平；在使用TR治療期間，FT3低于治療前，同時FT4也呈下降趨勢，故FT3/FT4恒定一致，由此推測TR對FT3的抑制作用可能與TSH的穩定升高相關，表明TR治療對甲狀腺功能的影響較小［6］。但本文結果顯示，LA與TR組間比較，治療前及治療第4針、第10～12針后的FT3、FT4、TSH、FT3/FT4均無統計學差異，表明兩種藥物對甲狀腺功能的影響無明顯差異。

本研究中，CPP患兒GnRHa治療第4針時出現甲狀腺功能的變化，考慮為GnRHa治療后雌激素降低導致AITD的發生。研究證實，AITD的發生是因為Th1細胞占優勢，致使Th1/Th2細胞失衡，引發異常的免疫應答［14］。雌激素參與Th1/Th2細胞平衡的調節［15］，對免疫系統具有雙向調節作用，低劑量雌激素可促進免疫反應的發生，而高劑量雌激素則抑制免疫反應的作用。這種雙向調節作用通過Th1/Th2細胞平衡調節來實現，故當低雌激素水平時可誘導Th1介導的AITD發生。另有研究表明，自身免疫性甲狀腺炎可能在GnRHa治療子宮肌瘤、子宮內膜異位癥或CPP期間發生［16］，雖然目前大多數病例報告為成年女性，但這些病例在GnRHa治療前均沒有任何自身免疫性甲狀腺疾病的背景，故仍具有參考意義。MARINA等［17］報道1例通過標準促性腺激素釋放激素試驗診斷為乳腺發育B2期和陰道出血的女童，出生6個月開始每月接受醋酸曲普瑞林治療，后在8.5歲時確診AITD。EYAL等［18］報道1例9歲CPP女童，經醋酸亮丙瑞林治療8個月后，出現AITD。以上文獻提示，GnRHa治療與AITD的發生并非偶然。但本研究由于缺少甲狀腺自身抗體檢測以及甲狀腺超聲等檢查，無法確認GnRHa治療與AITD之間的關聯。

值得一提的是，雖然CPP患兒GnRHa治療第4針時觀察到甲狀腺功能的變化，但是FT3、FT4、TSH均處于正常范圍，且治療第10～12針后FT3、FT4、TSH均較第4針后有所改善，且第4針后出現1例FT4超出正常值范圍、2例TSH超出正常值范圍的病例在治療第10～12針后又回到正常范圍。此外，未發現治療過程中患兒出現甲狀腺毒癥及甲狀腺功能減退等臨床表現。因此認為，在患兒甲狀腺功能基本正常的情況下，沒有必要在GnRHa給藥期間頻繁檢查甲狀腺功能，否則不僅造成醫療資源的過度浪費，也會給患者帶來不必要的不適。我們建議，在開始GnRHa治療前以及治療1年時間內，可酌情檢測甲狀腺功能1～2次，包括甲狀腺自身抗體監測。在存在甲狀腺功能異常或抗體陽性的情況下，建議進行甲狀腺功能監測和超聲評估，以最大限度地降低發生甲狀腺功能障礙的風險。