瞄準國家重大需求 深耕生物科技領域
—— 記北京化工大學史碩博教授

◎ 文/王 艷 李 秋

史碩博，北京化工大學教授，多年一直致力于代謝工程、系統生物學與合成生物學的基礎與應用性研究，依托學校資源，近年來主持、參與了包括國家重點研發專項、國家自然科學基金等在內的多項重要項目，并做出了積極工作和重要貢獻。

科班出身，聚焦科研結碩果

2009年，史碩博畢業于天津大學化工學院，獲工學博士學位。畢業后，在瑞典查爾姆斯理工大學生物與化學工程系Jens Nielsen教授課題組做博士后研究。2013-2017年為新加坡科技研究局化學與工程科學研究院研究科學家，受趙惠民教授指導。2017年回國后，受聘于北京化工大學軟物質中心，從事生命軟物質的研究工作。

2014年4月，北京化工大學成立了北京化工大學國際軟物質研究中心。在北京化工大學國際軟物質中心的基礎上， 北京化工大學于2015年6月向市教委申請成立“北京市軟物質科學與工程高精尖創新研究中心”，于同年9月獲得批準，正式運行。作為北京市首批認定的高精尖創新中心，北京化工大學軟物質中心以生命、環境和能源等重大領域中需要解決的關鍵技術和重要材料創制為目標，圍繞合成生物學、多尺度模型化和化學組裝催化等重點方向開展基礎研究。中心著眼于軟物質領域前沿科學，致力于打造吸引和培養一流人才的國際化教育平臺，創造軟物質領域一流科研成果的研究基地。

在這里，史碩博根據自己對學科發展的認識，以及對國家重大需求的了解，開展了多項創新性研究，主持了國家自然科學基金面上項目1項、北京市科委國際科技合作專項資助基金1項、北京市高精尖中心人才啟動經費1項、微生物技術國家重點實驗室開放課題和生物質化工教育部重點實驗室開放基金各1項。作為課題骨干參與國家重點研發計劃“合成生物學”重點專項2項，出版科技著作2部，其研究成果曾多次被國際媒體所報道。

開展理論研究，創新推動實際問題解決

科技成果是國家科技創新的重要推動力量，也是國家經濟發展的關鍵競爭力。科技成果轉化是實現科學到技術、從技術到產品，保障經濟高質量發展的“關鍵環節”。深耕科研領域多年，史碩博始終瞄準國家重大需求，迎難而上，長期堅持帶領團隊致力于相關的學術研究，從酶、途徑、網絡及宿主等水平進行多尺度調控優化，通過提高基因編輯效率，改進關鍵生物元件等手段解決了工業發酵產業中的菌株構建等“卡脖子”技術難題，進而構建了脂肪酸乙酯、丁醇、核黃素等生物制品的微生物高效合成細胞工廠，在代謝工程和合成生物學領域做出了突出貢獻。

近年來，生物資源以其豐富的多樣性成為推動人類社會可持續發展的基本要素，然而相關研究僅僅局限于為數不多的模式生物以及少量具有一定研究基礎的非模式生物，對大量遺傳背景不清晰并缺乏有效的遺傳操作手段的非模式生物，難以有效改造或加以利用。隨著測序技術的進步，越來越多物種的全基因組序列被獲得，但是如何在新的物種中挖掘、表征及改造新的生物元件、進一步開發和構建具有特定功能的生物模塊或生物系統仍是一個重大挑戰。

“非模式產油微生物圓紅冬孢酵母被認為是一株具有廣泛工業應用前景的菌株，在完成其測序后，眾多研究人員對其進行了深入研究，但是該酵母仍缺乏有效的遺傳操作手段，甚至沒有發現適用于該酵母的穩定游離質粒，因此對其遺傳改造進展緩慢。”史碩博說道。

在史碩博看來，目前成簇規律間隔短回文重復基因編輯系統（簡稱CRISPR系統）是代謝途徑重構及模塊優化的重要合成生物學手段，顯著提高了傳統的DNA編輯效率，還被用于調控基因表達和構建基因組規模篩選文庫，其研究主要集中在模式生物。由于諸如圓紅冬孢酵母為代表的大量非模式生物缺乏相應的生物元件、遺傳背景不清晰，且目前研究指出并無一個可適用于不同物種的CRISPR系統通用表達策略，因此挖掘非模式生物中相關生物元件，并以此為基礎從頭建立和完善CRISPR系統，對理解CRISPR系統各元件適配機制和推廣非模式生物的代謝工程應用具有十分重要意義。

在此背景下，史碩博積極帶領團隊開展了國家自然科學基金面上項目——“非模式圓紅冬孢酵母的CRISPR系統建立和適配機制及其代謝工程應用”的研究。該研究以在非模式圓紅冬孢酵母建立并優化CRISPR系統為例，既為在眾多遺傳信息和工具匱乏的非模式生物中開發CRISPR系統提供指導和示范意義，又為促進圓紅冬孢酵母發展成為新型脂肪酸細胞工廠提供了有力的技術支持。

除此之外，作為國家重點研發計劃“合成生物學”重點專項的子課題負責人，史碩博還帶領團隊開展了“合成植物天然產物的微生物細胞工廠構建及應用示范”的研究。

史碩博表示，植物天然產物是在自然界中從植物中提取的那些通常具有藥理學或生物學活性的化學物質，廣泛應用于食品、醫藥、健康等領域。例如，目前以青蒿素、甘草次酸為代表的許多植物源天然產物正得到了廣泛應用。然而，目前許多植物天然產物的獲取多依賴植物提取，存在資源匱乏、耕地依賴性強、破壞生態和周期長等問題，目前的資源供給已經難以為繼。針對這些問題，近年科學家提出了構建與優化可合成重要植物天然產物的細胞工廠，以實現植物天然產物的微生物合成與工業化應用。迄今為止，許多化合物的合成途徑已得到解析，如長春花堿、葫蘆素等。此外，不斷涌現的合成生物學領域的新技術、新專利，如基因組編輯技術，正助力天然化合物的人工合成技術從實驗室走向市場。然而，由于大部分植物天然產物合成途徑長，關鍵酶催化效率低、適配性差等問題，導致產量低，限制了其產業化。

史碩博參加2018年中瑞雙邊“合成生物學”研討會會后與部分專家合影

對此，史碩博帶領團隊經過詳細的設計分析，通過研究途徑關鍵酶與胞內定位的適配，驅動外源合成途徑的物質流、能量流、還原力與底盤細胞供給的適配，進而闡明外源途徑與宿主的高效適配原理；通過研究外源基因插入底盤細胞基因組特定位點的偏好性、遺傳穩定性及表達強度，有望闡釋外源途徑在宿主中的高效組裝機制，推進建立高效分散組裝策略；通過研究CRISPR系統靶向切割與修復的適配機制，發展基于基因組編輯的精確、高效大片段組裝與插入方法，最終實現外源途徑穩定與可控表達。

該研究有望打破微生物合成植物天然產物的途徑長、適配性差的瓶頸，預計突破精準基因組編輯組裝、實時監測和代謝動態調控、環境自響應發酵調控等關鍵技術難題，從而創建高效合成植物天然產物工程細胞的設計原則及構筑策略。

“未來，我們將進行科研成果產業化的深入探索，反哺基礎理論研究，進一步提高相關技術的成熟度，為國家和社會做出應有的貢獻。”史碩博表示。

史碩博老師的課題組正處于快速發展，歡迎有志于從事微生物合成生物學的青年才俊加入其課題組（史碩博老師的電子郵箱為：shishuobo@mail.buct.edu.cn）。