酒精使用障礙患者大腦皮層折疊模式改變的研究＊

戴西勇 高 磊 余金鳴 黎超榮 趙 峰 張建龍 張海波,*

1.中山市第三人民醫院醫學影像科 (廣東 中山 528451)

2.中山市第三人民醫院醫學精神科 (廣東 中山 528451)

3.武漢大學中南醫院醫學影像中心 (湖北 武漢 430071)

飲酒是一種常見的社會現象，而問題飲酒及伴隨的問題日漸突出，已成為國內乃至全球的社會公共安全與衛生問題。根據美國精神病協會2013年發表的第5版《精神疾病診斷與統計手冊》，將先前與飲酒相關的酒精依賴、酒精成癮、酒精中毒等概念統稱為酒精使用障礙(Alcohol Use Disorder，AUD)。AUD是一類強迫性飲酒，不計嚴重后果且伴有認知功能障礙的軀體與精神方面的疾病。已發表的文獻中不乏從腦結構方面來探索AUD的發病機制，這些研究結果顯示AUD患者在大腦灰質體積[1]、皮層厚度[2]、皮層表面積[3]等方面均發生了不同程度的變化。雖有數篇關于青少年及產前酒精暴露者腦溝回化及腦溝深度的研究[4-6]，但其納入對象年齡偏小，而關于成年患者大腦皮層折疊模式的文獻少見報道。盡管關于AUD腦形態學已經發表了不少的文獻，但是其發病機制仍然未闡明清楚。本研究擬以具有敏感性和高精度的大腦皮層折疊模式為出發點，從溝回化(Gyrification)與分形維度(Fractal Dimension)兩指標對AUD患者大腦皮層的折疊變化進行探索，旨在揭示導致大腦皮層異常折疊的神經生物學機制，進而為研究AUD患者認知功能下降提供有價值的結構基礎。本研究假定AUD患者大腦皮層折疊模式發生了異常改變。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究獲得了我院倫理委員會批準，同時全部參與者都簽署了知情同意書。搜集2017年2月至2020年9月來我院就醫的40例AUD患者[平均年齡(47.25±8.41)歲]。納入標準：全為男性且右利手；依據美國精神病協會于2013年出版的第5版《精神疾病診斷與統計手冊》符合診斷標準；滿足密歇根酒精依賴篩查量表(Michigan alcoholism screening test，MAST)評分≥7分；既往無精神類疾病；無腦震蕩等外傷史和腦血管、腫瘤病變；沒有物質依賴/濫用(除了酒精)。排除標準：患有精神類疾病；濫用成癮藥物，如海洛因等(酒精除外)；患有一般慢性疾病，如：糖尿病、高血壓等；腦腫瘤、腦血管或腦外傷史；MRI檢查禁忌癥，如骨折內固定、心臟支架植入、幽閉癥等。

同時期在社會上招募年齡、教育程度等相匹配的40例男性健康者[平均年齡(47.60±5.09)歲]作為對照組。根據愛丁堡利手量表(Edinburgh Handedness Questionnaire，EHQ)，所有參與者全為右利手[7]。在MRI掃描前或后24h內對簡易精神狀態檢查(MMSE)[8]，蒙特利爾認知評估(MoCA)[9]評分。80例被試的疾病診斷或量表評分均由高年資醫師完成。

1.2 MRI數據采集 在數據采集前所有對象均被要求禁酒不少于24h。所有影像數據在我院醫學影像科1.5T磁共振設備上(MAGNETOM Essenza, Siemens，Germany)采集，頭部線圈為8通道相控陣線圈。仰臥位，使用泡沫軟墊固定頭部減少運動偽影，保持安靜、勿動。常規頭部MRI檢查(T1WI、T2WI、T2FLAIR)以排除腦腫瘤等器質性病變，接著采集高分辨3D-T1WI序列(TR 2200ms，TE 5.12ms，FOV 256mm×256mm，Thickness 1mm，Slices 176，Flip angle 15°，Voxel 1mm×1mm×1mm)。由經驗豐富且資歷高的技師對圖片質量把關，排除運動偽影過大而不滿足要求的影像數據。

1.3 溝回化指標和分形維度數據分析 溝回化指標(Gyrification Index)的定義是指冠狀位內部輪廓線之長與外部輪廓線之長的比值，基于網格曲面的皮層復雜度指標。數據預處理大致的過程如下：首先，使用CAT12軟件包對3D-T1WI圖像數據進行處理，經過不均勻磁場校正、顱骨剔除、腦白質分割、空間平滑處理(FWHM)等步驟獲得三角網格形式的灰質與腦脊液交界面(大腦皮層曲面，pial曲面)，然后把其轉化為二值化的實體圖像，接著對其實施形態學閉合操作，把實體圖像的溝填平進而產生與大腦皮層緊貼的凸包實體圖像，再三角化操作得到三角網格形式存在的外曲面。其次，在外曲面上計算每一個點的溝回化指標。最后，使用高斯濾波器對大腦皮層曲面上每個點的溝回化指標進行平滑處理以提高信噪比。

分形維度(Fractal Dimension)的定義是指局部以某種形式與整體相似的形狀，可以理解為物體的局部放大與整體相似的性質，亦是權衡物體本身復雜性的指標。數據預處理大致的過程如下：(1)使用CAT12軟件包參照上述溝回化指標相同的處理步驟得到大腦皮層曲(pial曲面)。(2)運用r為邊長的三維立方體來掩蓋大腦皮層曲面，運算得出信息容量。(3)重復上述步驟，不斷改變邊長r的大小。(4)使用線性擬合的方法得出直線的斜率，進而估算出分形信息維度。

1.4 統計學方法 應用統計學軟件SPSS 22軟件進行分析。以(±s)形式描述計量資料，以Shapiro-Wilk來檢驗數據的正態分布。對于正態分布的數據，兩獨立樣本t檢驗來比較兩組數據間的差異；對于非正態分布的數據，則采用非參數Mann-Whitney U檢驗。設置P＜0.05為有顯著差異水平的閾值。

2 結 果

2.1 人口統計學數據及臨床量表 AUD組每天平均飲酒量約400～1000mL，持續6～43年不等，以白酒為主。研究對象在年齡、文化程度等方面無明顯差異，然而在MoCA和MMSE量表得分中存在差異(P＜0.0001)，AUD患者認知功能存在不同程度的障礙。

表1 AUD組及對照組臨床數據和量表得分

2.2 AUD組與對照組溝回化指標組間差異 AUD組與對照組溝回化指標兩樣本t檢驗結果如圖1所示。AUD組在左側后扣帶回及楔前葉溝回化指標增加。AUD組溝回化指標顯著減低的腦區域分布在雙側額上回、顳上回及顳橫回、緣上回、中央前回及后回、島葉；左側額下回島蓋部及三角部、外側眶額葉，右側頂上小葉及內側眶額葉。具體的腦區域、團塊大小及P值見表2。

2.3 AUD組與對照組分形維度組間差異 AUD組與對照組分形維度兩樣本t檢驗結果如圖2所示。AUD組分形維度增加的腦區域分布在左側額上回及額中回喙部；右側顳中回、顳下回及外側眶額葉。AUD組分形維度減低的腦區域分布在雙側島葉、中央后回、緣上回，左側頂下小葉及額中回喙部，右側頂上小葉。具體的腦區域、團塊大小及P值見表3。

圖1 AUD組與對照組溝回化指標存在差異的腦區域。藍色表示溝回化指標減低的腦區；紅色表示溝回化指標增加的腦區。

表2 AUD組與對照組溝回化指標存在差異的腦區域

3 討 論

本研究擬從具有敏感性和高精度的溝回化指標與分形維度對AUD患者大腦皮層折疊的異常變化進行探索，結果顯示其大腦皮層發生了異常折疊，溝回化指標增加的腦區位于左側后扣帶回及楔前葉，而減低的腦區主要位于雙側島葉及前額葉；分形維度增加的腦區位于雙側前額葉和右側顳中及顳下回，而減低的腦區主要位于雙側島葉，同時AUD組患者的認知功能存在不同程度障礙。

AUD患者普遍存在一個鮮明的特點：自我控制能力較低。雖然明知無節制地飲酒會帶來嚴重的后果，但是其仍然禁受不住酒精的誘惑。前額葉是中腦皮層多巴胺環路的關鍵腦區[10-11]，其結構或功能的改變都會引起大腦獎賞功能的變化。長期慢性飲酒使多巴胺受體敏感性降低，只有超過閾值才能使多巴胺受體激動；戒斷時，多巴胺受體敏感性增加，低于閾值就能使多巴胺受體激動。本研究發現AUD患者雙側額葉大腦皮層厚度折疊異常，這可能會引起獎賞功能的異常。由此推測長期飲酒者只有超出平時飲酒量時才能獲得滿足感(即欣快感)，長此以往飲酒量越來越大，隨之腦損傷越來越嚴重，陷入惡性循環；同理，戒斷時少于平時飲酒量即可獲得滿足感。

圖2 AUD組與對照組分形維度存在差異的腦區域。藍色表示分形維度減低的腦區；紅色表示分形維度增加的腦區。

表3 AUD組與對照組分形維度存在差異的腦區域

有研究證實大腦突顯網絡在物質成癮過程中扮演著重要角色[12]，而島葉與前扣帶回又是突顯網絡的重要節點，二者間存在拓撲學的互相連接并共同形成聯系密切的耦合網絡。在認知控制過程中，島葉和前扣帶回組成的突顯網絡發出控制信號，使得中央執行網絡被激活和默認網絡被抑制[13]。也有學者認為突顯網絡是通過調節某些關鍵網絡來控制認知行為[14-15]。還有研究發現突顯網絡的外力損傷也會導致認知控制功能的喪失[16]。本研究發現島葉及扣帶回的大腦皮層折疊異常，這可能說明AUD患者的認知控制功能下降跟島葉-扣帶回組成的突顯網絡發生了改變有關系。

眾所周知，大腦皮層表面由數量不等的溝回組成，正是這些看似雜亂無章的溝回排列分布，即大腦皮層折疊，使得腦表面積在有限的腦容積下擁有較大的表面積，為沒有折疊情況下的三倍左右，約1600cm2。大腦溝回是如何形成的以及某些位置的腦溝回在個體間保持相對恒定，而另一些位置的腦溝回在個體間差別卻非常大？對于這些疑惑，腦科學家們試著建立多種模型來解釋，有2種比較典型的模型學說，即板層折疊模型和張力模型。板層折疊模型學說認為大腦是皮層由6層細胞構成，其內至外依次為多形細胞層、內錐體細胞層、內顆粒細胞層、外錐體細胞層、外顆粒細胞層、分子層，腦溝回的形成可能是由于細胞層之間異常的生長速度引起大腦皮層內部作用力變化所致[17]。張力模型學說則認為腦回是由于腦區之間緊密連接的神經纖維較強的張力牽拉所形成，而腦溝是由于神經纖維較弱的張力牽拉所形成，即皮層的差異化折疊是由于連接腦灰質的腦白質纖維之間不同的張力所致[18]。先前的AUD研究結果中亦發現AUD患者腦白質纖維發生了變化[19]。因此，根據兩種模型學說，本研究認為AUD患者大腦皮層折疊模式的變化可能是因為上述腦區的細胞構筑以及腦白質纖維間的張力發生了改變所致。

綜上，本研究從溝回化和分形維度指標對AUD患者大腦皮層折疊模式進行分析，結果發現其大腦皮層折疊異常的腦區主要分布在與認知控制相關的前額葉及島葉，這些結果為探討AUD患者認知功能下降提供了大腦皮層結構基礎。但本研究存在一定的局限性：(1)本研究僅分析了AUD患者溝回化與分形維度指標，沒有進一步分析結構腦網絡，未能很好地闡述腦區的協調及互交影響。(2)大腦結構與功能相互相成，而本研究僅從大腦結構方面來分析，腦功能方面的分析未引入，未來的研究將需要將結構與功能的分析相結合，即多模態分析有助于闡述腦疾病的發病機制。(3)本研究樣本量不大、單中心、橫向研究等因素均不能忽視其局限性，未來研究需要綜合考量設計實驗方案，以期更深入、透徹地探索問題飲酒對于人腦的影響。