CD58分子在腦膠質瘤中的研究進展

石瓊婭　周立宇

摘要：膠質瘤是一種起源于神經膠質干細胞或前體細胞的原發性腫瘤，侵襲性強。對與膠質瘤相關的分子標志物如粘附分子CD58的闡明，有助于深入了解該疾病的潛在生物學特征，為找到新的治療靶點提供有價值的見解。本文圍繞腦膠質瘤與CD58分子兩者之間的潛在關系及臨床意義作一綜述。

關鍵詞：腦膠質瘤;CD58;治療靶點

膠質瘤是一種起源于神經膠質干細胞或前體細胞的原發性腫瘤，為中樞神經系統最常見的原發性腫瘤。腦膠質瘤約占所有顱內腫瘤的30%～40%，且往往呈局部侵襲性生長[1]。根據與正常腦中發現的神經膠質細胞類型的形態學相似性，被分為星形細胞瘤、混合性少星形膠質細胞瘤、少突膠質細胞瘤或室管膜瘤等[2]。WHO將膠質瘤分為I級～IV級，惡性級別逐漸增高。闡明CD58有助于深入了解該疾病的潛在生物學特征，為找到新的治療靶點提供有價值的見解。

1腦膠質瘤的治療現狀

膠質瘤的治療在基因治療、免疫治療等方面都取得了一定進步。對于腦膠質瘤的治療，比較傳統的治療方式為手術治療。而如今，由于顯微神經外科技術、神經導航的應用，以及在影像學的發展，讓手術治療變得比以前更高效。但是，由于大部分膠質瘤具有浸潤生長及容易惡變的特性，即便手術治療滿意，患者還是容易復發腦膠質瘤[3]。如今，人們在試圖利用腫瘤組織進行癌癥基因組、蛋白質組以及轉錄組的生物信息學分析，以確定藥物的敏感性、免疫抑制因子和特定的腫瘤靶點，合理地選擇用藥[4]。目前來看，對于腦膠質瘤的靶向治療前景還是非常好的。但需要將成本也納入這些療法的簡化之中。即便治療可能有所改善，但高昂的代價對于患者來說就會顯得不合理。

2 CD58（LFA-3）分子概況

2.1 背景梗概

在對與淋巴細胞活化和粘附以及遷移有關的分子的表達包括CD3、CD44、CD2以及LFA-3（CD58）等。本文主要圍繞CD58進行討論，CD58又稱淋巴細胞功能相關抗原-3（Lymphocyte Function associated Antigen-3），屬于免疫球蛋白超家族成員。CD58是CD2（一種T細胞限制性糖蛋白，主要表達在T細胞和NK細胞上）的天然配體。

2.2 CD58分子在機體免疫中的作用

LFA-3（CD58）的粘附性對幼稚T輔助細胞強大促增殖作用以及誘導記憶細胞產生IFN-γ的能力提示：LFA-3（CD58）可能在幼稚T細胞和記憶性T細胞的早期免疫應答中起中心作用[5]。已知CD2與LFA-3結合對于T細胞的激活，此種激活方式不需要巨噬細胞（Macrophages）等輔助細胞參與，其擁有抗原非依賴性，屬于細胞激活旁路途徑，將會促進T細胞分泌IL-2和B細胞分泌免疫球蛋白。此外，CD58和CD59分子在粘附T細胞過程中至少存在相加或協同作用，CD59分子可能是T細胞CD2受體第二配體的一個很好的候選者[6]。再加上CD2與LFA-3的結合利于TCR-多肽-MHC這種三聯復合物形成，使其對抗原遞呈起到輔助作用。由此可知，LFA-3（CD58）分子在細胞表面的表達水平，是衡量機體免自身疫水平的一個重要指標：當其表達水平升高，提示機體免疫系統處于一種激活狀態，若CD58表達水平降低，則預示著機體自身處于免疫抑制狀態。

3 CD58（LFA-3）在腦膠質瘤中的表達及臨床意義

3.1 CD58在腦膠質瘤中的表達特點

有研究為了尋找腦膠質瘤選擇性表達的結構，檢測了膠質瘤和正常腦中各種細胞表面和細胞外基質存在的分子，并且結合以前發表的數據，其結果展示了膠質瘤與正常腦組織之間的一些表型定量差異。結果顯示，膠質瘤高表達CD58（LFA-3），而在正常腦組織中僅表達極低水平的CD58（LFA-3）。這種表達模式可能與膠質瘤的免疫生物學有關，如，CD58提示相對免疫性[7]。

值得注意的是，在高級別的腦膠質瘤中：膠質母細胞瘤細胞高表達CD58（LFA-3），而TIL（腫瘤浸潤性淋巴細胞）不表達這些抗原。CD58（LFA-3）除了在腫瘤細胞表達以外、其在細胞外基質或瘤內血管上均有強表達[8]。在腫瘤已形成的微血管中CD58（LFA-3）的表達增加。這些改變的原因尚不清楚，但內皮細胞暴露于腫瘤細胞或浸潤的淋巴細胞產生的細胞因子下，可能有助于內皮細胞的強烈激活，并有利于白細胞對腫瘤的浸潤[9]。

3.2 臨床意義

低級別膠質瘤相較于高級別膠質瘤侵襲性較弱，有轉向高級別膠質瘤的傾向。所以，對于低級別膠質瘤的預后，一直是值得探討的問題。有研究采用信息論和統計方法，對膠質瘤患者的基因表達模式進行綜合分析，CD58（+）高表達組與CD58（-）低表達組間生存率有顯著性差異，五年生存率分別為17.5%（+），73.0%（-）[10]。CD58基因的表達水平可能是影響低級別膠質瘤（ lower-grade gliomas，LGGs） 患者總生存期的獨立預后因素，D58的高表達與LGGs的生存期縮短有關[11]。隨腦膠質瘤病理級別升高，CD58表達水平也升高，甚至在考慮腫瘤類型、性別和診斷年齡這3個因素后，CD58表達量與腫瘤病理級別仍然相關。CD58的表達水平顯著影響膠質瘤患者的無病生存期（disease free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS），對于CD58表達越高患者，其DFS和OS越短[12]。

4 CD58在其他疾病中的表達

有些研究表明：CD58在肺腺癌中表達減少，可能是LFA-3（CD58）分子表達減少或者缺失，導致T淋巴細胞或自然殺傷細胞活化失敗，使腫瘤細胞逃避淋巴細胞的免疫監視，從而加重疾病的進展[13]。另外，在關于結直腸腫瘤的研究中，發現CD58高表達的癌細胞在體外和體內都表現出增強的自我更新能力、上皮-間充質轉化能力和致瘤性，激活的CD58上調了Wnt/β-catenin通路，促進結直腸腫瘤起始細胞的自我更新[14]。在乳腺癌的研究中，腫瘤細胞高表達CD 147，形成小的松散體，能夠抵制 anoikis 誘導的凋亡，CD147的高表達能促進腫瘤細胞的侵襲與轉移，甚至能夠使腫瘤具有耐藥性。

對腦膠質瘤而言，CD58的高表達縮短了低級別膠質瘤患者的生存期縮，其表達量與腫瘤病理級顯著相關[15]。在高級別的膠質瘤中CD58的表達通常高于低級別膠質瘤，顯著高于正常人腦組織，但是這些發現如何與高級別膠質瘤的高增殖率、結構紊亂以及顯著的侵襲性相關，目前尚不清楚。可能CD58自身作為一種高度糖基化的細胞黏附分子，從而在腫瘤細胞對周圍組織浸潤和遠處轉移的過程中發揮了重要作用。CD58表達的增加，潛在地增強細胞間相互作用，從而促進腫瘤的進展或向周圍腦組織的侵襲。

粘附分子與腫瘤的關系體現在兩個方面：（1）免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，即抗腫瘤的免疫作用（2）對于腫瘤細胞浸潤和轉移的影響。腫瘤的侵襲與轉移是一連續而又復雜的過程，目前，對其具體發生細節和轉移機理尚未充分了解。

5展望

綜上所述，盡管膠質瘤的外科治療和放射治療方面已經取得了相當大的進步，但這些進步對臨床結果的總體影響一直令人失望。因此，對于不良預后相關的基因的研究，將有助于我們了解腦膠質瘤的生物學機制，找到一種能夠提供有效治療靶點的細胞表面標志物，從而改善腦膠質瘤患者的進展和生存。當然，如何處理大量的分子和臨床數據，然后如何提取有臨床意義的靶點，對于研究者而言是一個巨大的挑戰。

參考文獻

[1]李銳，馬林.IDH基因突變與膠質瘤相關性的研究進展[J].中國醫學影像學雜志，2020，28（2）：142-145.

[2]匡曉燕，許森林，崔巍，等.星形膠質細胞瘤中神經膠質細胞成熟因子β和Ki-67表達的相關性及其在預后評估中的意義[J].中華病理學雜志，2021，50（11）：1252-1256.

[3]周晗，汪逵，鄧民強.腦惡性膠質瘤術后放化療復發再行手術治療的臨床分析[J].實用癌癥雜志，2018，33（11）：1847-1849，1859.

[4]韓鴻舉，蘇子陽，周玉潔，等.IL-33調控腫瘤免疫微環境中IFN-γ的生物信息學分析[J].首都醫科大學學報，2021，42（2）：243-250.

[5]盧業健，邱蘭蘭，王莉莉.CD58分子與急性淋巴細胞白血病和淋巴瘤相關性的研究進展[J].中國實驗血液學雜志，2017，25（2）：592-595.

[6]孫佩龍，馬明妍，巴彩鳳.感染豬附紅細胞體小鼠CD58、CD59、CD2分子的相關性分析[J].中國病原生物學雜志，2016，11（1）：13-16+20.

[7]趙浩，趙虎林，李海龍，等.淋巴細胞功能相關抗原3在低分級膠質瘤中的表達及臨床意義[J].中國腫瘤臨床，2017，44（15）：755-759.

[8]張衛國，李建民，郭科，等.膠質瘤中LC3B與CD68～+小膠質細胞、CD4～+和CD8～+T淋巴細胞的相關性及意義[J].國際神經病學神經外科學雜志，2017，44（5）：472-477.

[9]樊銳太，張恒，王鑫，等.膠質瘤患者T淋巴細胞表面CTLA-4的表達及其臨床意義[J].吉林大學學報（醫學版），2016，42（2）：311-315.

[10]鄧娟，崔俐莉，游長金.MRI對高低級別膠質瘤的鑒別效能及診斷價值研究[J].醫學影像學雜志，2021，31（11）：1819-1822.

[11]郭旭，孫佩欣，張燁，等.膠質瘤患者CPEB4和Bcl-xL的表達及預后影響因素分析[J].解放軍醫藥雜志，2019，31（6）：29-32.

[12]歐陽一彬，莫業和，何青龍，等.影響腦膠質瘤患者生存和預后的相關因素分析[J].河北醫藥，2018，40（10）：1524-1526，1530.

[13]張麗娟，車玉香，高偉，等.高碳酸因素對大鼠活化T淋巴細胞CD28/B7和CD2/CD48（LFA-3）信號轉導通路的影響[J].哈爾濱醫科大學學報，2014，48（6）：460-463.

[14]Peter M?ller， Koretz K ， Schlag P ， et al. Frequency of abnormal expression of HLA-A，B，C and HLA-DR molecules， invariant chain， and LFA-3 （CD58） in colorectal carcinoma and its impact on tumor recurrence[J]. International Journal of Cancer， 2010， 47（S6）：155-162.

[15]李海生.內鏡下橡皮圈套扎法治療消化道息肉對患者LFA-3、CD58、CD59的影響[J].現代醫學與健康研究電子雜志，2020，4（16）：119-120.