超高b值擴散峰度成像對前列腺癌的診斷及腫瘤分級評估價值

李敏，王明帥，張繼洋，張小東，蔣濤

擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)基于非高斯分布模型上，包括擴散系數(D7b)及峰度系數(K)的計算，可反映器官的微觀結構改變對水分子擴散的影響，更能準確評估組織微環境的復雜性。相關研究結果顯示，DKI對前列腺癌具有較高的診斷價值[1,2]。然而，大部分研究b值最大為3000 s/mm2，可能會限制非高斯分布模型對于組織器官微觀結構變化的評估[3,4]。本研究采用最高為4000 s/mm2的b值，旨在探討DKI模型對于前列腺癌的鑒別診斷及腫瘤分級評估價值，并與單指數模型計算的ADC值(b=0、3000 s/mm2)進行比較。

材料與方法

1.研究對象

回顧性搜集2017年6月-2019年1月在北京朝陽醫院行前列腺MRI檢查并經病理證實的患者349例。病例納入標準：①MRI檢查前無前列腺穿刺活檢或其他前列腺手術史；②無內分泌治療史或放化療病史；③MRI檢查完成后1周內進行前列腺穿刺活檢或根治手術治療。病例排除標準：①前列腺腫瘤體積<0.5 cm3；②術后病理Gleason評分<6分；③圖像質量差。

對上述患者進行篩選，最終納入39例前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)和63例前列腺癌(prostate cancer,PCa)患者。39例前列腺增生患者的年齡為50～82歲，平均(65.8±8.1)歲，前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)值為1.35～48.97 ng/mL，平均(11.65±9.44) ng/mL，其中24例經前列腺穿刺術后病理證實，15例經前列腺根治手術切除后病理證實。63例PCa患者的年齡為54～89歲，平均(68.5±9.2)歲，PSA值為3.61～>100 ng/mL，平均(34.29±32.64) ng/mL，其中37例經穿刺術后病理證實，26例經根治手術切除后病理證實。

最后，根據病理結果將63例PCa患者分為低危組(Gleason=3+3、3+4)、中危組(Gleason=4+3，4+4)及高危組(Gleason≥9)。

2.檢查方法

MRI檢查采用德國西門子3.0T Prisma MR掃描儀，16通道相控陣體部線圈。檢查前囑患者適當飲水以充盈膀胱，盡量排便、排氣以減少直腸腸氣偽影，患者取仰臥位，掃描范圍包括整個前列腺和精囊腺。掃描序列及參數：高分辨解剖圖像包括軸面T1WI (TR/TE 700/12 ms,層厚3.5 mm,層間距0 mm,視野200 mm×200 mm～250 mm×250 mm，最大矩陣256×256)和軸面、矢狀面及冠狀面T2WI (TR/TE 3770/101 ms,層厚3.5 mm,層間距0 mm,視野200 mm×200 mm～250 mm×250 mm,矩陣320×320)。

DWI采用單次激發自旋回波平面回波成像(single-shot echo planar imaging，EPI)，采用7b值 (04、4006、8008、120010、200010、300012和400012s/mm2)，沿三個互相垂直的擴散敏感梯度方向，其他掃描參數：TR/TE 3100/68 ms,層厚3.5 mm,層間距0 mm,最大矩陣120×120,視野350 mm×350 mm,掃描時間為10 min。

3.圖像分析及處理

由兩位前列腺影像診斷經驗豐富的放射科醫師共同閱片，意見不一致時通過協商達成一致，然后由其中一名醫師完成感興趣區(region of interest，ROI)的繪制。結合術后病理描述及穿刺點的位置，參考常規T2WI及DWI的信號特點，避開精囊、囊變、血管、出血或鈣化等區域。根據前列腺影像報告和數據系統(Prostate Imaging-Reporting and Data System Version 2.1,PI-RADS2.1)，癌灶ROI選取每例患者外周帶或移行帶侵襲性最強病灶(體積最大或發生前列腺包膜外侵犯的癌灶)，在ADC圖像上手動連續勾畫出整個腫瘤體積。前列腺增生組在每例患者的移行帶和外周帶各放置一處ROI作為對照，移行帶ROI放置在基質增生為主的區域(T2WI移行帶中均勻的圓形/橢圓形低信號結節，邊界尚清晰)，外周帶ROI應盡量選擇顯示較佳的層面。

4.DKI模型計算

計算ADC值的單指數模型，采用公式(1)，其中S(b)為不同b值下的信號強度，ADC為擴散系數，S_0表示b為0時的信號強度。本研究中用ADC3000代表b值為0和3000 s/mm2DWI的ADC值。

S(b)=S_0e-ADCb........(1)

計算DKI信號衰減方程使用非線性最小二乘法，公式如下：

S=S_0·exp(-b·D+b2·D2·K/6)[5]

其中S0表示b值為0時的信號強度，Sb表示不同b值下的信號強度，K為表觀峰度系數，D為經非高斯分布校正過的表觀擴散系數。利用西門子MR-Diffusion-Model軟件提取7個b值的DKI參數圖，測量每個ROI的K值及D值。

5.統計學分析

采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。ADC3000、K及D值以均值±標準差表示，正態分布檢驗采用Kolmogorov-Smirnov檢驗。采用獨立樣本t檢驗比較39例外周帶癌灶與39例良性病灶的ADC值及DKI參數值的組間差異；比較24例移行帶癌灶與39例BPH的ADC值及DKI參數值的組間差異。按Gl-eason評分將前列腺癌患者分為3組，組間多重比較采用Bonferroni法。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析各參數的診斷效能，計算曲線下面積(area under curve,AUC)。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.外周帶PCa與良性外周帶各參數比較

39例癌灶的平均K值(K=0.815±0.160)較39例良性病灶高(K=0.518±0.130)，差異有統計學差異(t=-9.095,P=0.000)；癌灶的平均ADC3000值較良性病灶明顯降低[分別為(0.522±0.140)×10-3s/mm2和(0.894±0.140)×10-3s/mm2]，差異有統計學意義(t=11.459,P=0.000)；癌灶的平均D7b值較良性病灶明顯減低[分別為(0.968±0.290)×10-3s/mm2和(1.824±0.380)×10-3s/mm2]，差異有統計學意義(t=11.132,P=0.000)。DKI(D+K)及ADC3000鑒別外周帶PCa的AUC分別為0.968及0.971，差異無統計學意義(P>0.05，表1、圖1)。

圖1 ROC曲線分析DKI各參數及ADC3000對外周帶前列腺癌的鑒別診斷效能。ADC3000對外周帶PCa的診斷效能最高，AUC值為 0.971，靈敏度為97.4%，特異度為89.7%。 圖2 ROC曲線分析DKI各參數及ADC3000對移行帶前列腺癌的鑒別診斷效能。ADC3000對移行帶PCa的診斷效能最高，AUC值為 0.955，靈敏度為94.9%，特異度為82.4%。

2.移行帶PCa 與BPH各參數比較

24例癌灶的平均K值(K=0.808±0.140)較39例BPH高(K=0.573±0.075)，差異有統計學意義(t=-8.723,P=0.000)；癌灶的平均ADC3000值較BPH明顯降低[分別為(0.549±0.100)×10-3s/mm2和(0.826±0.12)×10-3s/mm2]，差異有統計學意義(t=9.190,P=0.000)；癌灶的平均D7b值較BPH明顯減低[分別為(0.977±0.310)×10-3s/mm2和(1.620±0.270)×10-3s/mm2]，差異有統計學意義(t=8.748,P=0.000)。DKI(D+K)及ADC3000鑒別外周帶PCa的AUC為0.955及0.968，差異無統計學意義(P>0.05，表1、圖2)。

表1 DWI各參數對前列腺癌的鑒別診斷效能比較

3.PCa腫瘤分級

63例PCa患者中低危組PCa(Gleason=3+3,3+4分)22例，中危組PCa(Gleason=4+3，4+4分)17例，高危組PCa(Gleason≥9分)24例(圖3～5)。低危組平均D值[(1.140±0.33)×10-3mm/s2]高于中危組[(0.892±0.19)×10-3mm/s2]及高危組[(0.874±0.25)×10-3mm/s2]，差異均有統計學意義(P值分別為0.006、0.002)。低危組癌灶的平均K值(0.739±0.14)顯著低于高危組(0.876±0.15，P=0.001)，而與中危組(0.818±0.12，P=0.08) 差異無統計學意義。低危組癌灶的平均ADC3000值[(0.604±0.13)×10-3mm/s2]高于中危組[(0.526±0.10)×10-3mm/s2]及高危組(0.543±0.11)×10-3mm/s2]，差異均有統計學意義(P值分別為0.020、0.001)。中、高危組PCa組間D、K及ADC3000值差異均無統計學意義(P>0.05)。

圖3 患者，男，68歲，PSA為15.44ng/mL，前列腺中部左側外周帶癌灶(箭)，根治術后病理結果示Gleason=3+4分。a) D值為1.417×10-3mm/s2；b) K值為0.675；c) ADC值為0.695×10-3mm/s2。 圖4 患者，男，65歲，PSA為 4.56ng/mL，前列腺基底部右側外周帶右后部癌灶(箭)，根治術后病理結果示Gleason=9分。a) D值為0.888×10-3mm/s2；b) K值為0.839；c) ADC值為0.534×10-3mm/s2。

討 論

前列腺癌是歐美國家男性常見的腫瘤，隨著我國老年化趨勢的加重，前列腺癌的發病率在我國也呈增高趨勢[6]。單獨使用T2WI診斷PCa的靈敏度為54%～96%，特異度為21%～91%[7]，各文獻報道差異較大。通過測量DWI參數值能夠對組織結構和細胞特性進行定量分析，增加PCa診斷的一致性及可重復性。PI-RADS V2.1指南中對單指數模型的DWI提出最佳b值≥1400 s/mm2，但并沒有明確最高b值范圍。

2005年Jensen等[5]基于擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技術，提出了DKI技術。DKI以非高斯分布模型為基礎，對組織微結構變化更加敏感，常用指標K用來定量擴散偏離高斯分布的程度，K值越高，代表了水擴散偏離高斯分布越明顯，組織微結構越復雜；D為經非高斯分布校正過的表觀擴散系數。與單指數模型相比，DKI更好地擬合了水分子的非高斯擴散行為，特別是在高b值的情況下，能更精準地將偏離高斯分布的擴散轉化為足夠的DWI信號，對于腫瘤的良惡性鑒別、惡性腫瘤分級和預后判斷或預測都起著重要作用[8,9]。通常體部應用DKI至少需要3個b值，最高b值需>2000 s/mm2。然而在前列腺癌研究中，少有文獻使用b值高于3000 s/mm2的DKI模型進行臨床疾病研究。本研究采用7個b值(0、400、800、1200、2000、3000、4000 s/mm2)獲取DKI參數圖像，最高b值為4000 s/mm2，希望能更好地實現非高斯分布模型下的DWI信號擬合，提高DWI臨床診斷價值。

圖5 不同Gleason評分組(低危組、中危組及高危組)的D、K及ADC3000值箱式統計圖。a) D值隨著Gleason評分的增高而遞減；b) K值隨著Gleason評分的增高而遞增；c) ADC3000值隨著Gleason評分的增高而遞減。

既往研究顯示DKI模型對于PCa有較高的診斷效能。無論外周帶或移行帶PCa，D及K值均能較好反映PCa腫瘤細胞的不均質性及環境結構的復雜性。外周帶或移行帶區PCa的K值明顯高于非癌區(良性外周帶或BPH)，但相比ADC及D值，其診斷效能最低。Tamada等[10]研究顯示，在對前列腺癌與良性腫瘤的鑒別診斷中，K值的診斷效能(AUC=0.902)低于ADC值(AUC=0.921)。Wang等[1]研究顯示，K值對前列腺癌的鑒別診斷效能低于ADC(AUC分別為0.947和0.978,P<0.001)。Li等[11]研究顯示，對于前列腺癌的鑒別診斷，K值優于ADC值，但該研究采用10個b值，且最高b=1000 s/mm2，其中6個b值小于200 s/mm2。Hoeks等[12]研究顯示，相對T2WI，T2WI聯合DWI (b=800 s/mm2) 序列并不能顯著提高移行帶PCa的診斷效能。當b≥1000 s/mm2時，DWI聯合T2WI對于前列腺癌的診斷符合率明顯提高[8,13,14]，且PI-RADS v2中推薦使用“高b值”，b值需≥1400 s/mm2[15,16]。張琨等[16]研究發現，超高b值(2000、3000 s/mm2)DWI診斷前列腺癌的靈敏度、特異度及ROC曲線下面積均高于常規b值。考慮到診斷效能及圖像信噪比，本研究中單指數模型選取b=3000 s/mm2獲得ADC值作為對照，DKI模型b值最高取4000 s/mm2，結果顯示DKI (D+K)對于外周帶或移行帶PCa的鑒別診斷效能與ADC3000值相比差異無統計學意義，與既往文獻相符[1,2,10,17]。

Gleason評分系統是前列腺癌病理檢查中最常用的分級系統，其Gleason評分的高低與患者治療和預后有明顯相關性。Gleason評分為6分的PCa為低風險腫瘤，Gleason評分為7分的前列腺癌患者的生物學表現不完全相同，3+4分和4+3分患者有明顯不同的預后。Gleason評分3+4的患者術后生化復發率與6分患者近似，而含Gleason 5級成分的患者根治術后腫瘤生化復發風險均顯著增加。所以本文將前列腺癌Gleason評分分為低危組、中危組及高危組，利用DWI參數進行鑒別。相關文獻顯示ADC值對于鑒別不同級別前列腺癌具有重要臨床價值，表明DWI參數可用于評估前列腺癌腫瘤組織侵襲性及預后[4,18-22]。本研究結果顯示，低危組的平均D及ADC3000值最高，與中危組及高危組相比差異均有統計學意義。低危組的K值最低，顯著低于高危組，差異有統計學意義，而與中危組相比差異無統計學意義。DWI模型各參數均不能有效區分中、高危組PCa。Wang等[1]研究顯示，對前列腺癌腫瘤分級，K的AUC低于ADC值，差異有統計學意義(分別為0.689 和0.894,P=0.008)。Rosenkrantz等[23]采用最高b值2000 s/mm2，顯示K值鑒別高、低危組PCa的敏感度高于ADC值與 D值(分別為68.6%、51.0%和49.0%)，特異度低于ADC值和D值(分別為70.0%、81.4%和82.9%)。不同DWI參數的應用，影響DKI模型診斷效能的一致性。

本研究存在以下局限性：本研究中病理結果部分為穿刺活檢證實，與最終Gleason評分存在差異，但PCa癌灶的選取密切結合穿刺部位，由兩位有10年以上工作經驗的醫師共同完成，且每例前列腺癌患者僅選取1個侵襲性最強或體積最大的病灶作為感興趣區。

綜上所述，當b值最高為4000 s/mm2時，非高斯分布DKI模型可用于PCa的鑒別診斷及腫瘤分級；相比ADC3000，DKI模型尚不能提供更多的臨床診斷信息。