麝香通心滴丸聯(lián)合常規(guī)藥物治療慢性心力衰竭療效的Meta分析

權力，張艷達，趙健，任昌振，賀治青，梁春

心力衰竭是各種器質性心臟病的終末期表現(xiàn)，也是心血管疾病中最常見的類型。流行病學調查顯示，隨著生活方式的改變和我國人口老齡化的加快，心力衰竭的發(fā)生率逐年上升，且該病的病死率高達50%，一旦出現(xiàn)心力衰竭，大部分患者病情呈進行性惡化[1-2]。

冠心病是心力衰竭最常見的病因，除此之外，心臟能量代謝障礙、心肌纖維化、心室重構及神經(jīng)內分泌因子改變等也是促進心力衰竭的重要因素。目前心力衰竭的臨床治療方法包括藥物干預、血運重建及心臟移植等[3]，西醫(yī)治療已取得一定效果，但單純西藥干預存在一定不良反應，尤其是對低血壓慢性收縮性心力衰竭患者，應用ACEI/ARB、β受體阻滯劑等藥物會導致基礎血壓進一步下降，引發(fā)機體各個臟器發(fā)生低灌注，反而會增加患者病死率[4]。

中藥具有多靶點、多環(huán)節(jié)、多層次的作用機制，且臨床使用中無明顯不良反應，具有獨特的優(yōu)勢。已有研究證明，麝香通心滴丸可改善PCI術后患者的微循環(huán)障礙，提高心臟射血分數(shù)，改善心肌缺血再灌注損傷及慢血流，減輕心肌缺氧，提高心功能等[5-6]。中西醫(yī)結合治療可為治療心力衰竭提供一種有效的途徑和思路，目前麝香通心滴丸也越來越多用于心力衰竭治療中。本研究使用Meta分析，通過檢索主要數(shù)據(jù)庫從建庫至2020年9月已發(fā)表的有關麝香通心滴丸與常規(guī)藥物聯(lián)合治療心力衰竭的相關文獻，分析其對心力衰竭的治療效果，并為未來在臨床上應用麝香通心滴丸治療心力衰竭提供更多循證醫(yī)學證據(jù)，報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準 研究類型：麝香通心滴丸與常規(guī)藥物聯(lián)合治療慢性心力衰竭的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)。研究對象：患者明確診斷為慢性心力衰竭，性別、年齡、病程不限，樣本量不限。干預措施：對照組采用常規(guī)藥物干預，觀察組采用麝香通心滴丸與常規(guī)藥物聯(lián)合治療。結局指標：臨床有效率、左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)、6 min步行試驗距離(6-minute walk test, 6MWT)及N末端腦鈉肽前體(N-terminal brain natriuretic peptide, NT-proBNP)。

1.2 排除標準 重復發(fā)表的文獻；研究目的與本研究目的不符合的文獻；非RCT研究；合并心律失常或其他疾?。患佑闷渌谐伤?；會議匯編資料或僅有摘要的文獻；不能提供有效數(shù)據(jù)用于分析的文獻。

1.3 檢索策略 計算機檢索數(shù)據(jù)庫：Web of Science、PubMed、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文期刊服務平臺(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang data)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)。檢索年限：自建庫至2020年9月。中文檢索詞：麝香通心滴丸、心力衰竭；英文檢索詞：“Shexiang Tongxin, heart failure”。

1.4 文獻篩選與資料提取 由2名研究者獨立進行文獻檢索，通過EndNote查找重復文獻并進行手工查重；根據(jù)納入和排除標準，閱讀文獻題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻；而后閱讀全文，排除不符合納入標準或有排除理由的文獻，交叉核對結果，如遇分歧通過討論或咨詢第三方解決。

1.5 文獻質量評價 由2名研究者按預定標準篩選文獻，并按Jadad質量標準評價[7-9]：(1)隨機，具體描述隨機分配方法為2分；提及“隨機”但未明確交代分配方法為1分；未敘述隨機分配為0分。(2)盲法，描述具體盲法為2分；提及“盲法”但未具體交代為1分；非盲法為0分。(3)失訪或退出情況，具體記錄失訪或退出情況為1分；未提及失訪或退出為0分?？偡?～2分為低質量文獻，3～5分為高質量文獻。如有文獻質量評價分歧，通過討論或咨詢第三方解決。

1.6 統(tǒng)計學方法 用Stata 15.1軟件對相關指標進行Meta分析。若納入的各項研究不存在明顯異質性(P≥0.1,I2≤50%)，采用固定效應模型分析；否則采用隨機效應模型分析；用比值比(OR)及95%置信區(qū)間(95%CI)表示計數(shù)資料分析結果，并繪制研究指標森林圖。對部分指標進行Egger's檢驗，判斷發(fā)表性偏倚的大小[9]，最后對研究結果進行總結。

2 結 果

2.1 檢索文獻結果及納入文獻的質量評價 共檢索出50篇文獻。排除重復發(fā)表的文獻，閱讀題目、摘要后納入12篇，進一步閱讀全文后納入10篇文獻，均為中文文獻。排除的原因主要有非RCT研究、研究內容不符等。共納入1 314例患者，其中觀察組658例，對照組656例。納入研究中的高質量文獻8項，低質量文獻2項，見表1。

表1 納入文獻基本特征及質量評價

2.2 Meta分析結果

2.2.1 觀察組與對照組療效比較：在納入的文獻中共有8篇報道了麝香通心滴丸治療慢性心力衰竭的療效。異質性檢驗結果示P=0.961，I2=0，使用固定效應模型合并分析，結果顯示，觀察組有效率顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(OR=3.29, 95%CI2.28～4.75,P<0.001)，見圖1。

圖1 2組患者臨床有效率的Meta分析森林圖

2.2.2 觀察組與對照組LVEF水平比較：在納入的文獻中共有7篇報道比較觀察組與對照組的LVEF水平。異質性檢驗結果示P=0.000，I2=98.5%，應用隨機效應模型合并分析。結果顯示，治療后觀察組LVEF水平相較于對照組顯著提高，差異有統(tǒng)計學意義(WMD=6.38, 95%CI1.87～10.89,P=0.006)，見圖2。

圖2 2組患者治療后LVEF水平比較的Meta分析森林圖

2.2.3 觀察組與對照組治療后6MWT比較：在納入的文獻中共有5篇報道比較觀察組與對照組的6MWT水平。異質性檢驗結果示P=0.000，I2=96.8%，應用隨機效應模型合并分析。治療后，觀察組6MWT水平相較于對照組顯著提高，差異有統(tǒng)計學意義(WMD=62.73, 95%CI33.88～91.58,P<0.001)，見圖3。

圖3 2組患者治療后6MWT比較的Meta分析森林圖

2.2.4 觀察組與對照組治療后NT-proBNP水平比較：在納入的文獻中共有6篇報道比較觀察組與對照組的NT-proBNP水平。異質性檢驗結果示P=0.000，I2=99.4%，應用隨機效應模型合并分析。結果顯示，治療后，觀察組NT-proBNP水平相較于對照組顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(WMD=-338.15, 95%CI-512.80～-159.70,P<0.001)，見圖4。

圖4 2組患者治療后NT-proBNP水平比較的Meta分析森林圖

2.2.5 發(fā)表偏倚評價：使用Stata對所發(fā)表文章中主要指標包括療效、LVEF進行Egger's檢驗，結果顯示療效P=0.077，LVEFP=0.304，表明本研究所納入文獻整體上可排除文獻發(fā)表偏倚。

3 討 論

心力衰竭是指心肌受損后導致心臟的收縮及舒張功能出現(xiàn)障礙，心功能明顯下降，以致出現(xiàn)心排血量減少，并常伴有水腫和淤血等癥狀。心力衰竭是絕大多數(shù)慢性心臟病的最終發(fā)展結局，其不斷進展且難以徹底治愈[20-21]。中醫(yī)認為心力衰竭發(fā)生與氣虛無力難以推動血液運行，日久則舊血不去，心肌失之濡養(yǎng)有關，故治療當以益氣、活血及通絡為主[22]。

麝香通心滴丸組方是依據(jù)《蘇沈良方》中至寶丹和傳統(tǒng)名方六神丸加減化裁而來，具有芳香益氣通脈，活血化瘀止痛之功效，常用于冠心病穩(wěn)定型勞累性心絞痛，中醫(yī)辨證氣虛血瘀證，癥見胸痛胸悶，心悸氣短，神倦乏力[23-24]。Meta分析證明，常規(guī)藥物聯(lián)合麝香通心滴丸治療可改善冠心病心絞痛患者癥狀，相比常規(guī)治療方案，加用麝香通心滴丸治療的長期成本更低、健康產(chǎn)出更高，具有成本—效果優(yōu)勢和藥物經(jīng)濟學優(yōu)勢[24-26]。本研究對10項麝香通心滴丸與常規(guī)藥物聯(lián)合治療慢性心力衰竭的研究進行Meta分析，結果顯示麝香通心滴丸與常規(guī)藥物聯(lián)合觀察組的有效率顯著優(yōu)于對照組，治療后該組LVEF、6MWT較對照組顯著升高，且血漿NT-proBNP水平降低，表明麝香通心滴丸對慢性心力衰竭有很好的療效。

除心力衰竭和冠心病外，Wang等[27]研究發(fā)現(xiàn)，應用麝香通心滴丸可顯著改善冠狀動脈慢血流(CSF)患者的血流情況，有很好的療效和安全性；Lin等[28]研究表明，麝香通心滴丸可通過抑制缺氧損傷和細胞凋亡等機制改善心肌缺血；Ding等[29]證明麝香通心滴丸可通過調節(jié)線粒體通透性轉換孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)開放和蛋白激酶B—糖原合酶激酶-3β(protein kinase B/glycogen synthase kinase-3,AKT-GSK3β)磷酸化通路降低大鼠冠狀動脈微血栓形成；Xiong等[30]還發(fā)現(xiàn)麝香通心滴丸可改善動脈粥樣硬化癥狀。

現(xiàn)代研究證明，麝香通心滴丸具有抗炎、抗RAAS，改善心肌纖維化和內皮功能、抗凋亡等效應，可明顯改善患者心功能[31]。麝香通心滴丸能明顯降低心血管疾病患者血清高敏C-反應蛋白(hypersensitive-CRP,hs-CRP)、TNF-α、白介素(interleukin, IL)-18，升高IL-10水平，延緩動脈粥樣硬化進程[30]。也可通過下調H9c2細胞凋亡蛋白——Bcl-2相關X蛋白(Bcl-2 associated X protein, Bax)的表達，并上調抗凋亡B細胞淋巴瘤因子-2(B cell lymphoma 2, Bcl-2)的表達以發(fā)揮抗凋亡效應[32]。還可降低自噬相關蛋白——微管相關蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3, LC3)Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin-1、自噬相關蛋白5(autophagy protein 5, Atg5)和自噬相關基因Beclin-1、Atg5的表達抑制細胞自噬水平來減少細胞損傷，從而發(fā)揮保護心肌細胞的作用[33]。劉新文等[34]證明麝香通心滴丸可通過低氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor 1α, HIF-1α)/Bcl-2/腺病毒E1B相互作用蛋白3(Bcl-2/adenovirus E1B 19kDa interacting protein 3,Bnip3)自噬細胞信號通路(HIF-1α/Bnip3)對H9c2心肌細胞缺氧/復氧起到保護作用。

麝香通心滴丸主要成分有人工麝香、牛黃、人參莖葉總皂苷、丹參、熊膽粉、冰片、蟾酥等。其中麝香是成熟雄麝香囊中的分泌物，氣味芬芳，能夠改善血管內皮細胞功能，促進受損心肌細胞代謝水平恢復，拮抗腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)激活，延緩心室重構進程[17]。熊膽粉能降低血液黏度、紅細胞聚集指數(shù)及血小板黏附率，降低血脂，抑制血栓形成[35]；蟾酥在抗炎、免疫調節(jié)、調節(jié)血壓、增強心肌收縮力、擴張冠狀動脈等方面具有一定的作用[36]。人參莖葉總皂苷是人參的主要成分，能夠通過清除體內自由基和抗氧化作用，減輕缺血心肌的再灌注損傷，增強心肌功能，保護人體自身免疫系統(tǒng)[37]。丹參具有活血化瘀、抗凝、擴血管、改善微循環(huán)、通脈養(yǎng)血等功效，并能夠防止和減輕缺氧心肌超微結構的變化，對缺氧心肌有保護作用，還可改變血液流變學性質，降低血液黏稠度，并能增加心肌收縮力，使心輸出量增加，擴張血管，同時使腎動脈血流量增加，尿量增多，從而減輕心臟前后負荷，發(fā)揮良好的抗心力衰竭作用[38-39]。

部分研究進一步分析該藥物中活性成分功效，發(fā)現(xiàn)人參莖葉總皂苷中的活性成分人參皂苷Rg3可以激活心肌組織中過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α(peroxlsome proliferator-activated receptor-γ coactlvator-1α, PGC-1α)和核因子E2相關因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2, NRF-2)蛋白以調節(jié)線粒體的結構與功能，進而改善心臟功能[40]；Rg1可上調PGC-1α減少游離脂肪酸，進而可有效改善心肌肥大[41]。丹參中的活性成分丹參酮ⅡA磺酸鈉、丹參多酚酸酯可通過抑制磷酸化細胞外調節(jié)激酶1/2(extracellular-regulated kinase 1/2, ERK1/2)表達抑制心肌肥大，減少心肌缺血再灌注損傷，還可通過調節(jié)去乙?；?(sirtuin 1, Sirt1)抑制氧化應激和炎性反應，防治心肌重構；隱丹參酮可通過增加PGC-1α和線粒體轉錄因子A(mitochondrial transcription factor A, TFAM)的表達修復線粒體功能；丹參酸酚B可激活Sirt1減輕氧化應激損傷；丹參酮ⅡA可抑制Toll樣受體4(Toll-like receptor 4, TLR4)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)的表達發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用[42-47]。王偉等[32]通過網(wǎng)絡藥理學與血清藥物化學研究發(fā)現(xiàn)，麝香通心滴丸中的8種活性成分，如沙蟾毒精、遠華蟾毒精、脂蟾毒配基、蟾毒靈等也具有一定強心作用，分子對接分析也顯示這些成分與主要靶點結合性較好。故麝香通心滴丸可通過多成分、多靶點、多環(huán)節(jié)、多層次機制改善心力衰竭患者的心功能。

本研究納入的各文獻雖未見明顯的發(fā)表偏倚，但分析結果仍存在一定局限性：因受制于研究數(shù)量，納入的文獻總數(shù)及病例數(shù)相對較少，未來仍需要通過大樣本、多中心隨機臨床對照研究來進一步驗證麝香通心滴丸對于心力衰竭的治療效果，為其臨床應用提供更多可靠依據(jù)。

綜上，應用麝香通心滴丸與常規(guī)藥物聯(lián)合治療慢性心力衰竭可顯著提高治療有效率，改善心功能，并可降低心力衰竭標志物水平。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

權力、張艷達：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；趙健、任昌振：資料搜集整理，進行統(tǒng)計學分析，論文修改；賀治青、梁春：分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核，提供項目支持