水通道蛋白-4及相關臨床指標與大面積腦梗死并發腦水腫的關系

洪波，常煥顯，季曉宇，劉麗艷，孔令勝，趙平

大面積腦梗死屬于神經內科常見的一種疾病，是因頸動脈主干、大腦動脈主干或皮質支出現完全性卒中而造成的該動脈供血區腦組織壞死、軟化，是一種較為嚴重的腦卒中，具有較高的病死率，經相應治療后仍會影響患者生活質量[1]。既往研究發現，大面積腦梗死占腦梗死的10%～20%，病情兇險，病死率高達34.4%～80.0%[2]。腦水腫是腦卒中、缺血性腦病發病及死亡的重要原因，且隨著腦水腫的發展對患者的影響愈發嚴重，因此及早對腦水腫進行預測并及時處理對緩解患者臨床癥狀、改善預后具有重要意義。現階段顱內壓監測、頭顱影像學檢查是評估顱內水腫的重要方式，但僅能對腦水腫的嚴重程度進行評估，無法在腦水腫形成之初進行評估，故臨床急需尋找其它方式用于腦水腫的早期評估[3-5]。水通道蛋白-4(Aquaporin-4,AQP-4)是腦組織中表達最多的水通道蛋白，廣泛分布于中樞神經系統，可參與腦組織水代謝過程[6]。本研究對大面積腦梗死發生腦水腫患者的血清AQP-4進行觀察，探討AQP-4及相關臨床指標與大面積腦梗死發生腦水腫的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年11月—2018年4月連云港市市立東方醫院神經內科收治的60例大面積腦梗死患者作為研究對象，均常規給予重組組織型纖溶酶原激活物治療，依據患者治療后24 h是否發生腦水腫分為腦水腫組(n=27)和無腦水腫組(n=33)。本研究經醫院倫理委員會批準(倫理批號2016-22號)，全部受試者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準：(1)參照“腦卒中的分型分期治療(建議草案)”[7]診斷為大面積腦梗死，經MR檢查，定義為梗死灶最大直徑>5 cm，并同時累及2個或2個以上腦葉。(2)腦水腫參照“中國急性缺血性腦卒中診治指南”[8]中腦梗死后腦水腫相關標準診斷；(2)年齡18～85歲。

1.2.2 排除標準：(1)發病至入院時間超過24 h；(2)行亞低溫、手術治療者；(3)伴有嚴重的心、肝、腎疾病或惡性腫瘤；(4)病情不穩定要求轉院或自動出院者。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 基礎資料收集:入院后收集并記錄2組性別、年齡、體質量指數(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、神經功能缺損評分(NIHSS)、梗死部位、高血壓病史、心臟病病史、腦卒中病史、吸煙史、飲酒史。其中NHSS評分表包含8個項目，分別為意識0～9分、凝視0～4分、面癱0～2分、言語0～6分、上肢肌力0～6分、手肌力0～6分、下肢肌力0～6分、步行能力0～6分[9]，總計0～45分，得分越高患者神經功能缺損越嚴重。

1.3.2 實驗室指標檢測:2組患者入院后抽取肘靜脈血5 ml，以1 500 r/min離心10 min后送檢；丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)應用DPP型全自動生物化學分析儀，以酶聯免疫吸附試驗—雙抗體夾心法檢測，試劑盒由瑞士羅氏公司提供；血尿酸(BUA)以酶法檢測，試劑盒由貝克曼公司提供；空腹血糖(FPG)應用日立7600型生化分析儀，以葡萄糖氧化酶法檢測，試劑盒由NYCO card公司提供；肌酐(SCr)、AQP-4以酶聯免疫吸附法檢測，試劑盒分別由波音特生物科技(南京)有限公司、上海康朗生物科技有限公司提供。

2 結 果

2.1 大面積腦梗死患者出現腦水腫的單因素分析 2組性別、年齡、BMI、SBP、DBP、梗死部位、高血壓病史、心臟病病史、腦卒中病史、吸煙史、飲酒史及血清ALT、AST、BUA、SCr水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；腦水腫組NIHSS評分及血清FPG、AQP-4水平顯著高于無腦水腫組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 大面積腦梗死患者出現腦水腫的單因素分析

2.2 NIHSS評分及血清FPG、AQP-4水平預測大面積腦梗死發生腦水腫的ROC分析 經ROC曲線分析證實，NIHSS評分及血清FPG、AQP-4水平均能用于大面積腦梗死發生腦水腫的預測，曲線下面積(AUC)分別為0.789、0.943、0.849(P<0.05)，見表2、圖1。

表2 NIHSS評分及血清FPG、AQP-4水平預測大面積腦梗死并發腦水腫的ROC分析

圖1 NIHSS、AQP-4、FPG預測大面積腦梗死并發腦水腫的ROC曲線

2.3 大面積腦梗死患者出現腦水腫的多因素Logistic回歸分析 將2組有差異的指標納入多因素Logistic回歸分析，以是否發生腦水腫為因變量，以NIHSS、FPG、AQP-4為自變量，行量化賦值，經多因素Logistic回歸分析證實，NIHSS≥13.91分，FPG≥8.51 mmol/L，AQP-4≥0.64 pg/ml是大面積腦梗死患者出現腦水腫的危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 大面積腦梗死患者出現腦水腫的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

大面積腦梗死罹患群體多為糖尿病、高血壓等患病人群，發病后常見嘔吐、頭痛、意識障礙等癥狀，且發病突然、病死率高[10-13]。該疾病發病后5%～15%的患者于急性期死亡，死亡原因多為肺炎、心力衰竭等，10%～20%的患者在發病10 d內出現二次腦梗死，且病死率更高[14]。大面積腦梗死發生腦水腫是患者死亡的重要原因之一，雖然臨床上已有相應措施對患者的腦水腫情況進行評估并治療，但常用的方法僅能用于腦水腫形成后，無法在腦水腫形成之初進行評估。因此臨床急需尋找一種能夠在腦水腫形成早期進行評估的方式。本研究對大面積腦梗死患者的血清AQP-4及相關臨床指標進行檢查，探討大面積腦梗死發生腦水腫的危險因素，為其臨床治療工作提供相應的指導，使更多患者受益。

本研究結果顯示，腦水腫組NIHSS評分及血清FPG、AQP-4水平顯著高于無腦水腫組，提示高NIHSS評分及血清FPG、AQP-4水平高表達可能是大面積腦梗死患者發生腦水腫的危險因素。在既往的研究中，何瑤[15]等指出高NIHSS評分、糖尿病是腦梗死患者發生腦水腫的危險因素，認為患者體內血糖水平升高會導致血腦屏障功能降低、血管內皮細胞代謝紊亂，腦水腫的發生率增加。同時也有研究指出NIHSS評分與患者的預后密切相關[16-17]，能夠與本次研究結果相互印證。

本研究中大面積腦梗死發生腦水腫患者血清AQP-4水平呈現出高表達，筆者分析具體原因如下：AQP-4存在于中樞神經系統中，是細胞內外、血管及腦組織間運轉結構基礎的一部分，可參與到腦組織水的代謝過程中，而顱腦損傷患者在急性損傷期會有大量的細胞內容物漏出，出現繼發性神經細胞壞死，形成氧自由基清除障礙，并繼發一系列的神經中毒炎性反應與水電解質紊亂，此時腦組織內的水含量與腦容積會出現明顯的增加[18-19]。而AQP-4與細胞內外、血管及腦組織間運轉關系密切，并參與到腦組織水的代謝中，可因腦組織內的水含量與腦容積增加導致AQP-4水平上升[20]；同時AQP-4還能夠維持細胞內外水的平衡，當患者出現大面積腦梗死后會導致細胞內容物漏出，這也可能是患者血清AQP-4水平上升的原因之一。國外學者已針對AQP-4開展了較多的研究，Verkman等[21]發現AQP-4具有改變細胞膜對水的通透性、維持細胞內外水平衡的作用，MacAulay等[22]研究指出AQP-4與細胞內外、血管、腦組織間運轉及水代謝關系密切，受細胞內外、血管、腦組織間運轉及水代謝的影響AQP-4可出現病理性上升，均與本研究結果存在相似之處。

本研究發現，腦水腫組AQP-4水平顯著高于無腦水腫組，可見AQP-4水平與腦水腫的發生關系密切，可能是患者出現腦水腫的危險因素。大面積腦梗死發病后病情兇險，患者可因腦水腫導致顱內壓升高，并導致患者死亡，而AQP-4廣泛存在于神經系統中，如毛細血管、蜘蛛網與軟腦膜直接接觸的星形膠質細胞，室管膜與脈絡膜叢上皮細胞，可因腦水腫的形成或消退呈現出上升或降低趨勢[23]。而本研究中出現腦水腫的大面積腦梗死患者AQP-4水平明顯增高，可能是腦水腫形成后導致的AQP-4水平上升，與劉超群等[24]研究結果相一致。同時胡明軍等[25]在一項動物研究中指出，腦損傷會導致腦組織水含量增多，形成腦水腫，此時AQP-4也隨之上升，AQP-4在腦水腫的形成過程中發揮重要作用，與本研究結果相符。

另外，為明確NIHSS及FPG、AQP-4預測大面積腦梗死發生腦水腫的價值及其發生的危險因素，筆者進行ROC及多因素Logistic回歸分析，證實NIHSS及FPG、AQP-4時能夠用于患者發生腦水腫的預測，同時NIHSS≥13.91分，FPG≥8.51 mmol/L，AQP-4≥0.64 pg/ml也是大面積腦梗死患者出現腦水腫的危險因素，因此在大面積腦梗死的治療中應當積極關注血清AQP-4水平的變化，針對AQP-4水平高表達的患者應積極治療，預防腦水腫的發生，以改善患者預后。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

洪波：設計研究方案，實施研究過程，進行統計學分析，論文撰寫；常煥顯：提出研究思路，課題設計，分析試驗數據，論文審核；季曉宇、劉麗艷：實施研究過程，資料收集整理，論文修改；孔令勝、趙平：實施研究過程，資料收集整理