云南地區兒童生殖系統發育異常的臨床流行病學特征分析：單中心研究

李全紅，羅丹丹，張靜*

(1.昆明市兒童醫院藥劑科，昆明 650032；2.昆明市婦幼保健院產科，昆明 650032)

生殖系統發育異常指各種原因所致的出生后生殖系統的異常[1]，包括尿道畸形、陰莖及睪丸畸形、女性外陰畸形、兩性畸形(現稱性別發育異常[2-3])。目前關于生殖系統發育異常的循證醫學文獻很少，尚沒有隨機對照研究。云南地區少數民族眾多，且交錯分布，不同民族兒童相關疾病其流行病學特征也不盡相同。目前較少有云南地區兒童生殖系統異常的臨床情況及流行病學特征的報道及研究。本研究對單中心收治來自云南地區的4 086例生殖系統發育異常的病例臨床資料進行回顧性分析，以探討此類疾病的臨床情況及流行病學特征。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2015年1月至2018年12月在本院確診的來自云南地區的生殖系統發育異?；純旱牟±Y料。

本研究共納入4 086例患兒，包括尿道畸形、陰莖及睪丸畸形、女性外陰畸形、性發育異常等生殖系統發育異常，其余非生殖系統發育異常的外科病例不納入統計。

二、研究方法

1.資料收集：通過醫院電子病歷系統收集入住我院生殖系統發育異常患兒的臨床資料。

2.診斷分類標準：根據《諸福棠實用兒科學》[1]、《小兒外科學》[4]的診斷標準和分類。

三、統計學分析

結 果

一、患兒總體特征

同期入住本中心的住院病例共計213 509例，外科住院病例共71 928例，泌尿外科住院共18 627例，其中生殖系統發育異常患兒4 086例，占總住院人數的1.91%，占外科住院人數的5.68%，占泌尿外科住院人數的21.94%。

本研究中患兒平均年齡(4.98±3.50)歲，體重(19.32±10.05) kg，出生時平均胎齡(37.70±1.92)周，出生體重(2.91±0.49) kg。病歷中顯示，所有父母均否認近親婚配史，依據家庭住址及民族統計，超過70%患兒來自農村及少數民族地區。

二、患兒生殖系統發育異常構成情況

本研究發現，兒童生殖系統發育異常中隱睪最常見，占55.68%；第二為尿道下裂，占21.12%；第三為隱匿性陰莖，占11.53%；尿道上裂及陰唇肥厚最少見，只發現1例；另外最復雜的的生殖系統發育異常表現為性別發育異常，本次研究共發現17例，占比0.42%(表1)。

三、不同年份生殖系統發育異常病例收治情況

本次研究發現，2015年至2018年病例數占比較高的前3位病種依次為隱睪、尿道下裂、隱匿性陰莖，其病例數隨著年份增長有不斷增加的趨勢，具體表現為：(1)隱睪：2016年較2015年增長4.45%，2017年較2016年增長1.69%，2018年較2017年增長5.07%；(2)尿道下裂：2016年較2015年增長4.14%，2017年較2016年增長7.50%，2018年較2017年增長19.07%；(3)隱匿性陰莖：2016年較2015年增長9.26%，2018年較2017年增長28.97%(表2)。

四、患兒就診時年齡與出生時基本情況

本研究中不同類型生殖系統發育異常病例的就診年齡、出生時體重以及出生胎齡均有所不同，詳見表3。

表1 云南地區4 086例兒童生殖系統發育異?；厩闆r表[n(%)]

表2 不同類型生殖系統發育異常病例的年度收治情況表(n)

表3 患兒就診年齡與出生時基本情況[(-±s)，M]

平均年齡從小到大前5位病例依次為：先天性小陰唇粘連(1.50±1.63)歲、隱睪(1.98±1.19)歲、性別發育異常(3.83±2.48)歲、陰蒂肥大(3.91±2.63)歲、先天性陰莖陰囊融合(4.80±2.27)歲。平均出生體重從小到大前5位病例依次為：性別發育異常、尿道下裂、陰莖扭轉、陰莖下彎、先天性陰莖陰囊融合。平均出生胎齡從小到大前5位病例依次為：性別發育異常(35.44±2.64)周、尿道下裂(36.78±2.47)周、隱匿性陰莖(37.49±1.79)周、陰莖下彎(37.67±1.18)周、陰蒂肥大(37.82±1.08)周。

五、患兒在少數民族中的分布情況

本研究中少數民族病例共計1 408例，不同類型生殖系統發育異常的少數民族比例不同，詳見表4。性別發育異?；純褐猩贁得褡灞壤罡?，達64.71%；排在第2至第5位的分別是尿道下裂44.50%、陰莖下彎34.29%、隱睪34.20%及陰莖扭轉31.58%。

表4 不同類型生殖系統發育異常疾病在少數民族中的發生情況[n(%)]

1 408例少數民族病例占比為34.46%。所有少數民族病例中，彝族病例數量最多，為603人(占比42.83%)，與第2名白族170人(占比12.07%)相差433人，壯族、回族、傣族、布依族和苗族均以占比5.47%排在第3位(表5)。

表5 1 408例少數民族生殖系統發育異常兒童在各族中分布情況[n(%)]

另外，性別發育異常病例中，少數民族11例，占比64.71%，其中彝族3例，回族2例，哈尼族2例，佤族、傣族、苗族、瑤族各1例。

討 論

一、云南地區兒童生殖系統發育異常的流行病學特點

兒童生殖系統發育異常是兒童出生缺陷結構畸形的常見病，目前關于兒童生殖系統發育異常的發病率尚沒有確切的報道。本研究顯示生殖系統發育異?；純赫纪谧≡喝藬档?.91%，占外科住院人數的5.68%，占泌尿外科住院人數的21.94%，這能在一定程度上反映我院或者本地區兒童生殖系統發育異常的流行病學情況。文獻顯示，生殖系統發育異常，如果按生殖器模糊來估計，發病率一般為1/4 500～1/5 500，但如果包含先天性生殖器異常中的隱睪及尿道下裂，則發病率可高達1/200(隱睪)和1/300(尿道下裂)[5]。有資料顯示尿道下裂在2 257個男嬰中有7個發病(3‰)，隱睪的發生率在出生體重<900 g早產兒為100%，足月新生兒為4%，1歲約為1%[4]。

男性外生殖器分化發育是在孕早期完全依賴雄激素來完成，該過程極易受到外界環境內分泌干擾因子的干擾[6]；另外遺傳背景存在缺陷也是發病的原因。云南地區因地理位置以及少數民族眾多等因素，再加交通相對不發達、民族傳統習慣、人口流動少等原因，造成血緣相近人群較多，較易出現遺傳性疾病。本研究發現生殖系統發育異常兒童有超過70%來自農村及少數民族地區，在一定程度上反映了農村及偏遠山區優生優育知識的缺乏。因此，需特別加強農村及少數民族地區的優生優育宣傳教育，懷孕相關知識的指導及后續治療，例如孕期避免性激素的濫用，女性避免富含雄激素的藥物和食物，孕期避免接觸農藥及增塑劑，有性別發育異常及尿道下裂家族史的人員需進行產前檢查等[2]；對某些診斷明確的疾病，可行羊水或絨毛膜穿刺對胎兒進行相關基因檢測，有助于判斷胎兒是否攜帶了此致病基因[7-9]。

本研究發現，兒童生殖系統發育異常中最常見的前3位病種為：隱睪、尿道下裂和隱匿性陰莖，最嚴重但占比也較少的為性別發育異常。對于性別發育異常具體的發病率，報道各不相同，有資料顯示為0.18%～1.7%[5]。但中國人口基數大，性別發育異?；純簲盗枯^多，建議有必要在國內建立相應的數據庫，并對性別發育異?；純哼M行長期跟蹤隨訪[10]。另外，在2015～2018年間，隱睪、尿道下裂、隱匿性陰莖，其病例數隨著年份增長而不斷地增加。有研究發現，近10年來尿道下裂、隱睪的發病率在不斷上升[6，11]，本研究與其結果一致。

二、不同類型生殖系統發育異常對兒童出生時胎齡及體重的影響

有研究顯示81.24%新生兒的胎齡為38～41周[12]。本研究中，性別發育異常、尿道下裂、隱匿性陰莖、陰莖下彎、陰蒂肥大其平均胎齡均小于38周，特別是性別發育異常，其平均胎齡只有35.44周，遠遠低于我國大多數新生兒出生胎齡。有相關研究發現：生殖系統發育異常的胎兒，其出生胎齡相對較小[8]，與其他胎兒出生胎齡均有一定差異。Carlson等[7]的大樣本研究也發現低體重出生、早產和母親孕齡與尿道下裂程度有關。生殖系統發育異常患兒的出生胎齡中位數也一定程度上反映出生殖系統發育異常的患兒其胎齡均低于大多數正常兒出生胎齡。除去性別發育異常是染色體異常直接導致外[11]，本研究中3類疾病(陰莖下彎、陰莖扭轉、尿道下裂)其出生胎齡中位數均為37.00周，均低于正常出生胎齡。本研究結果與以往研究一致。

研究表明，尿道下裂、隱睪與多項圍產因素有關，并與低出生體重存在關聯[6]。本研究中排名前5位疾病的平均出生體重均小于正常胎兒的出生體重(3.00 kg)，而且性別發育異常和尿道下裂患兒的出生體重也低于正常胎兒的出生體重，這與以往研究結果一致。

三、不同類型生殖系統發育異常兒童就診時年齡與體重的情況

本研究中不同類型生殖系統發育異常病例的平均就診年齡不同，這可能與臨床表現明顯與否相關。先天性小陰唇粘連和隱睪外觀明顯，故就診年齡偏小，而就診年齡最大的是陰莖扭轉[(8.05±2.52)歲]，可能與臨床癥狀不明顯，而導致家長不易發現或忽視。

生殖系統畸形和隨后的治療過程會給患兒和家庭帶來很大的心理創傷[13]，故建議家長平時仔細觀察兒童身體發育情況，早發現早治療，盡量減少對兒童身體及心理造成的創傷。胚胎早期的性激素紊亂也會干擾其大腦的性分化，有必要為此類患者提供長期的心理支持和照顧[14-15]。

四、不同類型生殖系統發育異常兒童在少數民族中的分布情況

本研究中生殖系統發育異常病例數前3位的少數民族依次為彝族、白族以及壯族、回族、傣族、布依族、苗族(并列)，這可能與云南地區少數民族人口分布相關。另外，不同類型生殖系統發育異常，少數民族比例不同。性別發育異常病例中少數民族比例最高，這可能與少數民族遺傳背景、飲食習慣、環境衛生、近親結婚、結婚年齡過小等情況相關。但生殖系統發育異常是否與不同民族的遺傳背景相關，目前暫無相關資料及報道，期待今后大樣本多中心的相關篩查。

兒童生殖系統發育異常受內在遺傳因素及多種外在因素的影響[9]。男性胎兒在發育過程中因睪酮合成不足或作用障礙，導致陰莖短小、尿道下裂等[17]，或女性胎兒在發育過程中因暴露于過多雄激素，引起陰蒂陰莖樣增大、陰唇融合等[18]。對于云南地區生殖系統發育異常疾病逐年增加、少數民族發病率高、遺傳背景差異等相關問題，期待今后大樣本多中心的相關篩查及研究，同時應加大農村及少數民族地區懷孕相關知識及孕中相關檢查的宣傳教育。