不同化療方案對(duì)Ⅱa 期結(jié)腸癌高危患者生存情況的影響

葉敏 黃喜文 郭維新 黎佳全

結(jié)腸癌是臨床常見(jiàn)的一種消化道惡性腫瘤,除了對(duì)患者消化系統(tǒng)有極大的危害外,對(duì)其肺、肝、腦等系統(tǒng)功能皆有嚴(yán)重影響,嚴(yán)重威脅著患者的生命安全［1］。其臨床治療多采取根治術(shù)的方式,一般都有著較好的治療效果,但預(yù)后效果不佳,術(shù)后幾年內(nèi)容易發(fā)生轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等不良事件,對(duì)于Ⅱa 期結(jié)腸癌高危患者術(shù)后給予化療能減少?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移幾率,延長(zhǎng)患者的無(wú)疾病生存時(shí)間,不同化療方案療效仍有差別,本研究回顧性分析了卡培他濱單藥口服化療、XELOX 靜脈化療、mFOLFOX6 靜脈化療三種治療方案對(duì)患者生存預(yù)后的影響,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1 月～2019年4 月于本科進(jìn)行治療的94 例Ⅱa 期結(jié)腸癌高危患者,根據(jù)治療方法不同分為卡培他濱組(19 例)、XELOX 組(57 例)和mFOLFOX6 組(18 例)。卡培他濱 組男13 例,女6 例；年齡45～80 歲,平均年齡(55.32±8.47)歲；病理分級(jí)：中分化腺癌19 例。XELOX 組男39 例,女18 例；年齡30～72 歲,平均年齡(56.44±8.82)歲；病理分級(jí)：低分化腺癌1 例、中分化腺癌52 例、高分化腺癌2 例、其他2 例。mFOLFOX6 組男9 例,女9 例；年齡30～80 歲,平均年齡(54.78±8.42)歲；病理分級(jí)：低分化腺癌2 例、中分化腺癌15 例、其他1 例。三組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)具有可比性。所有患者及其家屬對(duì)本研究均知情同意,并簽署知情同意書(shū)。

高危標(biāo)準(zhǔn)：有≥1 項(xiàng)以下情況：①檢出淋巴結(jié)<12 枚；②合并穿孔或梗阻；③腫瘤為T(mén)4 期；④腫瘤組織分化3～4 級(jí)；⑤血管或淋巴管浸潤(rùn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)臨床確診為Ⅱa 期結(jié)腸癌高危患者且自愿加入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除有嚴(yán)重意識(shí)障礙、器官功能衰竭、合并其他惡性腫瘤以及主動(dòng)退出本研究者。

1.2 方法 三組均已行根治術(shù)治療。具體化療方案如下。

1.2.1 卡培他濱組 患者給予卡培他濱片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20143044,規(guī)格：0.5 g)治療,按體表面積1.0 g/m2給藥,口服,2 次/d,1 個(gè)療程21 d,連續(xù)給藥14 d 后停藥7 d。

1.2.2 XELOX 組 患者給予卡培他濱+奧沙利鉑方案靜脈化療。將250 ml 葡萄糖注射液與130 mg/m2的注射用奧沙利鉑［齊魯制藥(海南)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20093167,規(guī)格：50 mg］混合靜脈滴注,時(shí)間2 h,僅化療第1 天；卡培他濱片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20143044,規(guī)格：0.5 g)按1 g/m2給藥,口服,2 次/d,1 個(gè)療程為21 d,連續(xù)給藥14 d 后停藥7 d。

1.2.3 mFOLFOX6 組 患者給予5-FU+奧沙利鉑+CF方案靜脈化療。將0.9%氯化鈉注射液與400 mg/m2的氟尿嘧啶注射液(上海旭東海普藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593,規(guī)格：10 ml∶0.25 g)混合靜脈注射；將0.9%氯化鈉注射液與2400 mg/m2的氟尿嘧啶注射液混合后持續(xù)微量泵入48 h；將0.9%氯化鈉注射液與CF 200 mg/ m2混合進(jìn)行靜脈滴注,持續(xù)2 h；將250 ml葡萄糖注射液與85 mg/m2的注射用奧沙利鉑［齊魯制藥(海南)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20093167,規(guī)格：50 mg］混合靜脈滴注,時(shí)間2 h,僅化療第1 天；每2 周給藥1 次。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) ①比較三組患者的DFS,以電話(huà)、門(mén)診等形式,對(duì)患者的身體進(jìn)行檢查和了解,隨訪(fǎng)兩組患者的轉(zhuǎn)移(癌細(xì)胞脫離主體,繼發(fā)出與原發(fā)腫瘤相分離的相同類(lèi)型腫瘤)、復(fù)發(fā)(治愈一段時(shí)間后在原處又發(fā)與原腫瘤性質(zhì)相同的腫瘤)、死亡情況,每季度隨訪(fǎng)1 次,隨訪(fǎng)至2019年12 月。②比較三組患者的療程數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者療程數(shù)比較 mFOLFOX6 組患者療程數(shù)多于卡培他濱組和XELOX 組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組患者療程數(shù)比較(,個(gè))

表1 三組患者療程數(shù)比較(,個(gè))

注：與mFOLFOX6 組比較,aP<0.05

2.2 三組患者治療后DFS 比較 治療后,mFOLFOX6組患者DFS 長(zhǎng)于卡培他濱組及XELOX 組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 三組患者治療后DFS 比較(,個(gè)月)

表2 三組患者治療后DFS 比較(,個(gè)月)

注：與mFOLFOX6 組比較,aP<0.05

3 討論

結(jié)腸癌是一種發(fā)生于結(jié)腸部位的消化道惡性腫瘤,在臨床上較為常見(jiàn),有著較高的發(fā)病率,其臨床癥狀主要表現(xiàn)為消化不良、腹脹以及便血等。其病因與遺傳、飲食習(xí)慣、肥胖以及相關(guān)病史等多種因素都有關(guān)聯(lián),對(duì)于患者的腦、骨等其他系統(tǒng)功能也有著較嚴(yán)重的影響,并且還可能出現(xiàn)下消化道出血、腸梗阻等并發(fā)癥,對(duì)患者的健康和生命都有著較大的威脅［2,3］。Ⅱ期結(jié)腸癌也就是結(jié)腸癌的中早期,會(huì)有明顯的癥狀表現(xiàn),并且一些患者還會(huì)伴有惡心、嘔吐等癥狀,其治療是否需要輔以化學(xué)治療目前仍存在爭(zhēng)議［4,5］。目前臨床上較多采用根治術(shù)治療,治療效果較好,但在術(shù)后幾年內(nèi)容易復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［6］,對(duì)于患者的身體健康甚至生命安全都有著較大的影響,且容易給患者帶來(lái)身體上的損傷和危害,同時(shí)也不利于患者的心理健康和生活質(zhì)量的保障［7］。而對(duì)于Ⅱ期結(jié)腸癌高危患者來(lái)講輔以化療能夠使其獲得較好的預(yù)后效果,減少?gòu)?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能性。

卡培他濱片是一種常用于輔助治療的腫瘤藥物,其中一磷酸脫氧核糖氟尿嘧啶核苷(FdUMP)及葉酸協(xié)同因子N-5,10-亞甲基四氫葉酸與胸苷酸合成酶(TS)結(jié)合的物質(zhì)能夠有效抑制細(xì)胞的分裂和合成。奧沙利鉑是第3 代鉑類(lèi)抗癌藥,其主要機(jī)理為其代謝產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)與DNA 分子結(jié)合形成復(fù)合物,從而抑制DNA合成,從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。其有抗癌譜廣、副作用較小等特點(diǎn),但具有一定的毒性［8］。

X-ACT 試驗(yàn)對(duì)比了口服單藥卡培他濱與5-FU 聯(lián)合CF 輔助治療結(jié)腸癌的療效以及相關(guān)毒副反應(yīng),結(jié)果提示單藥卡培他濱組在5年生存率及5年無(wú)復(fù)發(fā)率上均優(yōu)于5-FU 聯(lián)合CF 組,且毒副反應(yīng)較輕［9］,對(duì)于一些老年患者及抗拒靜脈治療的患者,卡培他濱作為口服劑型,使用更為方便、經(jīng)濟(jì)。N016968 試驗(yàn)是一項(xiàng)大型的隨機(jī)分組多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn),是結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療領(lǐng)域的里程碑研究,該研究表明卡培他濱+奧沙利鉑方案方案較5-FU 聯(lián)合CF 方案能夠顯著延長(zhǎng)患者的DFS 及無(wú)復(fù)發(fā)生存(RFS),并且在3/4 級(jí)不良事件及在中性粒細(xì)胞減少、粒缺性發(fā)熱、神經(jīng)毒性反應(yīng)及手足綜合征發(fā)生率上也優(yōu)于5-FU 聯(lián)合CF 方案［10］。MOSAIC 試驗(yàn)則顯示出FOLFOX4 方案對(duì)比5-FU 聯(lián)合CF 方案在Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌降低術(shù)后復(fù)發(fā)率和死亡率,能提高患者的5年DFS［11］。因此單藥卡培他濱、XELOX、FOLFOX4 方案在各指南中均推薦用于結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療,而在臨床實(shí)踐中,醫(yī)生則根據(jù)患者的不同情況予不同方案治療,本研究根據(jù)患者的年齡、一般狀況、醫(yī)從性等進(jìn)行個(gè)體化治療。

本研究對(duì)比了不同化療方案對(duì)術(shù)后Ⅱa 期結(jié)腸癌患者的療效,結(jié)果顯示：mFOLFOX6 組患者療程數(shù)為(9.82±4.16)個(gè),多于卡培他濱組的(7.35±2.37)個(gè)、XELOX 組 的(7.42±1.92) 個(gè),差 異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義(P<0.05)。治療后,mFOLFOX6 組患者DFS 為(29.61±3.43)個(gè)月,長(zhǎng)于卡培他濱組的(23.00±3.30)個(gè)月、XELOX 組的(19.61±1.34)個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)也報(bào)道雙藥方案在腫瘤控制率及生活質(zhì)量改善上要優(yōu)于單藥卡培他濱方案［12］。盧國(guó)春等［13］研究了118 例術(shù)后結(jié)直腸癌患者予XELOX 與FOLFOX4 方案化療后療效及安全性,在3年DFS 及常見(jiàn)不良反應(yīng)上并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但FOLFOX4 在3～4 級(jí)粒細(xì)胞減少上發(fā)生率較高,而XELOX 方案在血小板減少及手足綜合征發(fā)生率較高。謝保紅［14］對(duì)比XELOX方案及FOLFOX 方案在Ⅱ或Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后化療療效中也提示兩組方案在DFS 和總生存期(OS)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究mFOLFOX6 組DFS 要好于卡培他濱組及XELOX 組,考慮與XELOX 組患者療程數(shù)比mFOLFOX6 較少及XELOX 組年輕患者較多等因素相關(guān)。

綜上所述,mFOLFOX6 能夠有效延長(zhǎng)Ⅱa 期結(jié)腸癌高危患者的DFS,但本研究樣本量較少,仍需要大樣本試驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn),且本研究缺少化療后毒副反應(yīng)資料,在后續(xù)研究中仍需完善。