2型糖尿病合并視網膜病變患者血清維生素D水平變化及意義

徐清田，周群燕，朱曉巍，徐湘

1.南京醫科大學附屬無錫人民醫院臨床營養科，江蘇無錫214023；2.南京醫科大學附屬無錫人民醫院內分泌科，江蘇無錫214023

糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病最常見且最嚴重的眼部微血管并發癥，已成為糖尿病者致盲的主要原因，嚴重影響患者生活質量，加強DR的防治工作意義重大，但目前DR的發病機制尚不明確，大量研究[1]認為DR主要是長期嚴重的高血糖導致的代謝障礙、微循環異常及自身免疫紊亂。維生素D是一種脂溶性維生素，近來發現除參與鈣磷代謝外，還參與糖脂代謝、炎癥反應、免疫等病理生理過程[2]。研究發現維生素D與DR發病相關[3]，且維生素D基因是與DR密切相關的基因[4]，維生素D可抑制參與DR形成的多種細胞因子表達[5]，維生素D可能通過調節胰島功能及減少炎癥因子分泌而降低糖尿病微血管病變[6]。該文通過對2012年1月—2019年1月于該院內分泌科就診的219例T2DM者的血清25(OH)D3水平與DR、炎癥因子CRP、糖脂代謝等相關指標的分析進一步探討其發病機制，為DR的早期防治提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇于該院內分泌科住院的2型糖尿病患者219例作為研究對象，均符合1999年WHO糖尿病診斷標準，并排除有可明確引起25（OH）D3缺乏的疾病或服用相關藥物；糖尿病急性并發癥，自身免疫性疾病，急、慢性感染、惡性腫瘤、嚴重的肝腎、心腦血管疾病，嚴重周圍血管病變，嚴重的應激狀態、合并甲狀腺等內分泌代謝疾病等。按1984年我國眼底病學術會議制定的分期標準，根據詳細的眼底檢查（CanonCR6—45NM），將患者分為3組：2型糖尿病不伴視網膜病變組（NDR）73例，男性37例，女性36例；平均年齡（65.97±8.57）歲。2型糖尿病伴視網膜病變（非增殖期）組(BDR)69例，男性29例，女性40例；平均年齡（64.36±10.27）歲；糖尿病伴視網膜病變（增殖期）組（PDR）77例，男37例，女性40例；平均年齡（63.72±9.52）歲。研究對象均給予口服降糖藥物或胰島素治療。

該研究開始前已獲得無錫市人民醫院倫理委員會審查批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

測量所有受試者的體重、身高，計算體重指數（BMI）=體重/身高2（kg/m2），所有研究對象空腹12 h后采晨起靜脈血20 mL，6 mL血3 000 r/min離心10 min后分離血清，-70℃保存，用于測定25（OH）D3（采用全自動免疫化學發光分析儀，試劑盒購自德國羅氏診斷有限公司）。其余血用于檢測空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、空腹C肽和C-反應蛋白（CRP）。

維生素D營養狀態的判定標準：25（OH）D3<20 ng/mL為維生素D缺乏，25（OH）D3≥20 ng/mL為非維生素D缺乏[7]。

1.3 統計方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，正態分布的計量資料以（±s）表示，非正態分布資料采用完全隨機秩轉換方差分析，3組間樣本均數比較采用多樣本的SNK和LSD方差分析，兩組比較采用獨立樣本t檢驗。25（OH）D3與臨床其他指標分別進行Pearson相關分析、多元線性回歸分析。

2 結果

2.1 一般臨床指標及空腹血清25（OH）D3水平的比較

219例T2DM患者按照眼底檢查結果分為T2DM不伴DR（NDR）組73例、T2DM伴非增殖期DR（BDR）組69例、和T2DM伴增殖期DR（PDR）組77例。3組患者性別、年齡、BMI、UA、Scr、SBP、DBP、LDL-C、TG、TC比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。3組間空腹血糖、糖化血紅蛋白、病程及CRP水平比較：PDR組明顯偏高，差異有統計學意義（P＜0.05）,而NDR及BDR組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。而PDR組血清空腹C肽、HDL水平較NDR及BDR組明顯偏低，差異有統計學意義（P＜0.05），而NDR及BDR組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。2型糖尿病患者各組的血清25（OH）D3水平比較，呈現NDR>BDR>PDR,呈進行性降低趨勢，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3組臨床指標檢測結果比較

續表1

續表1

該研究受試人群中維生素D缺乏者39例，占17.8%，其中DR者29例，非DR者10例，DR患病率74.3%，非維生素D缺乏者180例，占82.2%，其中DR者85例，非DR者95例，DR患病率47.2%。χ2檢驗結果顯示DR組維生素D缺乏患者比例顯著高于無DR組，差異有統計學意義（P=0.002）。該研究中維生素D缺乏組的DR發病風險是非維生素D缺乏組的1.57倍（OR=1.57）。

2.2 相關性分析

Pearson相關分析示，血清25（OH）D3與FPG、CRP、病程呈負相關（r=-0.054,P＜0.05；r=-0.661，P＜0.01；r=-0.032,P＜0.05）;血清25（OH）D3與空腹C肽呈正相關（r=0.100,P＜0.05），見表2。

表2 血清25（OH）D3與其他臨床指標的相關分析

2.3 多元線性逐步回歸分析

以有無DR作為因變量，以FPG、HbA1c、C肽、HDL-C、TG、TC、CRP、UA、年齡、BMI、病程、25（OH）D3作為自變量，進行多元逐步回歸分析示，25（OH）D3（β=0.184,P＜0.05）、CRP（β=0.345,P＜0.05）、病程（β=0.431,P＜0.05）是DR的獨立影響因素。

3 討論

糖尿病視網膜病變（DR）作為糖尿病的微血管并發癥之一，已成為導致失明的主要原因之一。目前DR患病率約為12.8%～40%，其中致盲者約占8%[8]，對DR防治工作刻不容緩。研究發現，維生素D缺乏與糖尿病視網膜病變密切相關[3]，維生素D受體基因是與DR病變密切相關的基因[4]，維生素D能抑制視網膜內皮細胞增殖及視網膜血管新生[9]，目前維生素D防治糖尿病及其并發癥的研究已成為熱點。DR是一個多基因多階段性疾病，其發病機制復雜，目前就其發病機制的主要假說有氧化應激，炎癥反應，細胞因子相互作用，多元醇途徑啟動，蛋白質非酶糖基化及蛋白激酶C（PKC）的活化等，多種研究表明，維生素D與DR的發生發展相關，該文通過對25（OH）D3，及糖脂代謝等相關指標的分析，旨在為T2DM及DR的防治工作提供一條新的思路。

維生素D又稱鈣化醇，是一種脂溶性維生素，也是一種類固醇激素，維生素D除參與骨質代謝外，還與炎癥反應，糖脂代謝及免疫反應密切相關[3]，維生素D通過與細胞內的特異性受體（VDR）結合后發揮生物學作用，VDR表達于包括胰島B細胞的多種組織且廣泛分布于視網膜[10]。維生素D與DR密切相關，Alam等[3]發現DR患者中維生素D缺乏的發生率明顯升高，該研究中維生素D缺乏組DR發病風險是非缺乏組的1.57倍，與上述研究一致。相關研究發現[11]，維生素D缺乏大鼠的胰島組織，胰島素合成及分泌功能明顯降低，Riachy等[6，10]的研究也表明維生素D不僅能直接影響胰島素的合成和分泌，還能增強胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，該文中血清25（OH）D3水平與空腹C肽呈正比，與FPG呈反比，推測維生素D可能通過影響胰島素分泌及降低血糖，減弱PKC激活/影響多元醇通路及蛋白質非酶糖基化參與DR形成。

大量研究表明，炎癥在DR發展過程中扮演重要角色。糖尿病患者在高血糖狀態下，釋放大量炎癥因子，促進血管生成損傷視網膜[5，11]而炎癥反應使糖尿病者體內氧化應激增強，加重DR進展[6，11]，Feng等[5]的研究發現.DR者房水中多種炎癥因子水平升高，并且與疾病的嚴重程度及發生發展呈正相關，該研究中，維生素D缺乏組CRP水平（3.97±0.43)mg/L比非缺乏組（2.34±0.82)mg/L明顯偏高，相關分析也顯示血清25（OH）D3水平與CRP呈負相關，推測維生素D可能通過抑制炎癥因子CRP釋放及參與氧化應激發揮抗DR作用。Alam等[3]發現DR者中維生素D顯著下降，且與DR的病變程度相關，該研究中，2型糖尿病患者各組的血清25（OH）D3水平比較，NDR>BDR>PDR,呈進行性降低趨勢，與上述結果一致。Issa等[9]研究發現維生素D能抑制視網膜內皮細胞增殖及視網膜血管新生，直接參與DR過程，該研究中Logistic回歸分析示25（OH）D3為DR的獨立影響因素，與上述結果相符。而目前維生素D在DR發病中的具體機制尚不明確。

綜上所述，維生素D可能參與了T2DM及其并發癥DR的發生、發展，其發病機制有待進一步研究。