PTX3在系統性硬化癥患者血清中含量及血管病變中的意義

李紅艷，汪曉平，楊 林，何晶晶，劉愛京

(1.南京醫科大學附屬江寧醫院 風濕免疫科，江蘇 南京 211100；2.河北醫科大學第二醫院 風濕免疫科，河北 石家莊 050000)

系統性硬化癥(systemic sclerosis, SSc)是以微血管閉塞、器官組織進行性纖維化及免疫學異常為特征的自身免疫性病[1]，目前尚缺乏評估其血管病變的血清檢測指標。正五聚蛋白3(pentraxin 3, PTX3)是近年新發現的急性期反應蛋白，其肽鏈末端可與成纖維細胞生長因子2(fibroblast growth factor 2, FGF2)等結合參與炎癥[2-3]，同時抑制FGF2在內皮細胞上的血管生成活性，間接發揮抗血管生成的作用[4-6]，而二者比值的平衡可能是維持血管病變穩定狀態的因素之一。本研究主要將探討PTX3在SSc疾病評估中意義，同時篩選SSc血管病變的危險因素，為臨床SSc疾病監測、早期治療及預后評估提供依據。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2016年6月至2017年7月在河北醫科大學第二醫院風濕免疫科住院的SSc初治患者37例為病例組，男5例，女32例，平均年齡(46.4±13.4)歲，病程24.0(33.6)個月。所有患者均符合2013年EULAR/ACR SSc分類標準[7]。隨機選取同期健康體檢者31例作為對照組，男4例，女27例，平均年齡(46.58±12.91)歲。兩組年齡、性別差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2分組標準

1.2.1疾病活動分組 按疾病活動指數分為活動組(活動指數≥2.5)及非活動組(0≤活動指數<2.5)，其中活動指數是2016年歐洲抗風濕病聯盟硬皮病試驗研究組(The European Scleroderma Trials and Research group, EUSTAR)對SSc患者病情活動程度的修正指數[8]，總分為10分，以分值2.5為截點，≥2.5即代表疾病活動。

1.2.2肢端潰瘍分組 據患者病程中有無出現肢端潰瘍(digital ulcer, DU)，分為DU組和無DU組，其中DU定義為在手指掌側近端指間關節指褶線以遠，出現直徑至少為2 mm的表皮及真皮缺損。

1.2.3肺動脈高壓分組 參照2015年歐洲心臟病學會/歐洲呼吸學會肺動脈高壓診斷和治療指南[9]，按超聲心動測量的肺動脈收縮壓估測肺動脈收縮壓力(systolic pulmonary artery pressure, sPAP)分組：無肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)：sPAP≤30 mmHg(1 kPa=0.133 mmHg)；輕度PAH：30～50 mmHg；中度PAH：50～70 mmHg；重度PAH：>70 mmHg。

1.3觀察指標 記錄患者相關臨床資料，包括：病程、mRss總積分(total skin score, TSS)、甲襞微循環檢測總積分(nilfold capillary total score, NCTS)、PTX3、FGF2、總膽固醇(CHOL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-G)、C-反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)。

2 結 果

2.1PTX3、FGF2水平比較 病例組血清PTX3、FGF2水平均高于對照組(P<0.05)，疾病活動組PTX3水平高于非活動組及對照組(P<0.05)，非活動組與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)；而FGF2水平僅在活動組與對照組升高(P<0.05)，見表1～2。

2.2血管相關病變分組中PTX3、FGF2、PTX3/FGF2水平比較 DU組PTX3、PTX3/FGF2水平高于無DU組(P<0.05)，PAH組PTX3、PTX3/FGF水平高于無PAH組(P<0.05)(因病例組PA均<50 mmHg，故僅分為有無PAH兩組)，而兩組FGF2水平差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3～4。

表3 DU分組血清PTX3、FGF2、PTX3/FGF2水平比較

表4 PAH分組血清PTX3、FGF2、PTX3/FGF2水平比較

2.3PTX3與臨床指標相關性分析 病例組血清PTX3水平與CHOL、LDL-G、NCTS呈正相關(P<0.01)，而與年齡、病程、TSS、CRP、ESR等均無明顯相關性(P>0.05), 見表4，圖1～3。

圖1 PTX3與CHOL的相關性 圖2 PTX3與LDL-G的相關性 圖3 PTX與NCTS的相關性

表4 PTX3與各指標的相關性分析

2.5SSc患者合并PAH危險因素分析 以SSc患者是否合并PAH為應變量，以CHOL、LDL-G、NCTS、PTX3、PTX3/FGF2為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果發現PTX3/FGF2、LDL-G水平升高是SSc患者合并PAH的危險因素，見表5。

表5 SSc患者合并PAH危險因素分析結果

3 討 論

PTX3是含有381個呈不對稱結構的氨基酸分子，結構的復雜性促成了其多樣的生物學特性。近來Meta分析發現SSc患者血清PTX3水平明顯高于健康對照[10]。也有研究提出PTX3是SSc發生DU的預測因素及診斷PAH的生物標志物[11-12]，提示PTX3在SSc血管病變的評估中具有一定價值。但也有文獻報道PTX3升高的患者更易出現肺間質纖維化，與血管表現未見統計學相關性[13]。

本研究中SSc患者與對照組相比，血清PTX3值明顯升高，且病情活動者更為顯著。分別對DU組及PAH組比較發現血清PTX3水平均高于陰性對照，進一步分析PTX3/FGF2的變化，發現二者比值在DU、PAH組中均升高，提示PTX3參與SSc血管病變過程。這可能與PTX3分子肽鏈N端高親和識別及結合FGF2，既可阻斷PI3K/AKt信號通路，間接減弱血管內皮生長因子(VEGF)分泌，又能使依賴激活狀態纖維母細胞生長因子受體(FGFR)的內皮細胞增殖通路MAPKs/ERKs受影響，從而扮演抗血管生成因子的角色有關[14-16]。因此，二者的平衡或許可被用作評價抗/促血管生成活動的因素。

甲襞微循環檢測作為一種反應末梢微循環的最常用輔助手段，且具有操作簡單無創等優勢，故在SSc早期診斷中應用越來越廣泛[17]，積分越高代表微血管病變越嚴重。在本文中我們發現SSc患者血清PTX3與NCTS具有正相關，進一步表明PTX3確與SSc患者末梢微循環障礙有關聯。

在本研究中我們還分別對SSc患者合并DU、PAH的可能危險因素進行Logistic回歸分析，結果提示PTX3/FGF2升高是PAH的危險因素，故我們認為PTX3可能作為預測SSc患者血管病變之一PAH的一個有價值的生物學標志物。與NC聯合評價SSc患者末梢循環更有助于對臨床療效及預后進行總體評估。

另外，本研究中患者血清PTX3值與CHOL、LDL-G呈正相關，提示PTX3也與脂質代謝紊亂有關。而有研究通過免疫組化染色檢測發現在動脈粥樣硬化損傷部位確有高表達PTX3，沉積在病變部位導致血管原位急性反應，影響凝血纖溶機制及血栓形成，加速動脈粥樣硬化進程[18-20]。

本文尚有以下許多不足之處：研究為小樣本數據，未能檢測到重度肺動脈高壓患者，且由于有創及費用高無法通過右心漂浮導管證實，后期需進一步補充病例及數據；另外未進行追蹤隨訪以比較同一患者病情活動變化、新發DU、PAH或治療前后的PTX3水平，無法評價PTX3對預測血管病變的特異及靈敏度，因此尚需要大樣本隨訪研究，并采用適當方法深入探究PTX3在SSc病變如信號傳導通路等方面的機制。

綜上，SSc患者血清PTX3水平明顯升高，并與病情活動有關，且PTX3及PTX3/FGF2可能是SSc患者發生PAH的獨立危險因素。做為判斷SSc疾病活動及評估血管損傷的血清學標志物之一，PTX3的特異性具有潛在的臨床應用價值，有助于疾病的臨床監測及預后評估。當然SSc血管病變發病機制復雜，多種細胞因子參與其中，PTX3在SSc血管病變中的具體作用機理及意義尚有待于進一步大樣本系統研究。