社區獲得性肺炎患者血清suPAR、sTREM-1、TNF-α、IL-6變化及臨床意義

鄭 曉，鄭永華，胡小燕，陳占軍，嵇華夏，錢 寶

(上海市金山區亭林醫院 呼吸內科，上海 201505)

社區獲得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)是嚴重威脅人類健康的呼吸系統疾病。隨著人口老齡化的加劇，老年人群CAP發病率呈不斷升高趨勢，且極易進展為重癥肺炎，常可累及多個器官、系統，病死率較高[1]。早期診斷、評估CAP嚴重程度并實施及時的治療干預極為重要，但目前臨床中仍缺乏評估CAP病情變化的十分敏感及準確的生化指標[2-3]。已有研究表明，CAP患者存在免疫功能降低、促炎因子與抗炎因子失衡等病理改變，免疫抑制與炎癥介質水平異常變化是CAP發病及病情惡化的重要環節[4]。近年研究發現，當機體出現各種感染性疾病時，可從細胞表面解離大量尿激酶型纖溶酶原激活物受體(suPAR)，其濃度是炎癥反應水平、疾病預后的獨立危險因子，具有一定診斷價值[5-6]。可溶性髓系細胞觸發受體1(sTREM-1)也是一種新型的炎癥標志物，在炎癥過程中其表達水平明顯升高[7]。本研究分析我院100例CAP患者，suPAR、sTREM-1、血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6 (IL-6)與CAP的發生及發展相關性，以期為提高早期診斷、評估CAP嚴重程度提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 2019年4月-2020年9月在我院治療的CAP患者100例。其中重癥CAP患者50例為重癥組，非重癥CAP患者50例為非重癥組，另選取同期在我院體檢的健康人50例作為對照組。

1.2選擇標準 納入標準：(1)符合《社區獲得性肺炎診斷和治療指南》[8]關于CAP及重癥CAP的診斷標準[6]；(2)年齡≥18歲；(3)均住院治療；(4)臨床資料完整；(5)自愿參加研究；排除標準：(1)有肺結核、肺纖維化病史；(2)合并其他部位感染患者；(3)有腦梗塞病史；(4)合并心力衰竭、糖尿病等基礎疾病；(5)合并免疫缺陷疾病或血液疾病；(6)合并腫瘤晚期或入院前3個月內經歷化療者；(7)器官移植患者；(8)長期服用免疫抑制劑者。

1.3炎癥因子檢測 CAP患者于入院后第1 d，對照組于體驗時采集空腹靜脈血5 ml，采用酶聯免疫吸附法測定血清suPAR、sTREM-1、TNF-α、IL-6水平。試劑盒均購自Abeam公司，所有檢測均由檢驗專業人員嚴格遵循試劑盒說明書進行。

1.4病情嚴重程度評分 采用肺炎嚴重度評分(PSI) 及急性生理及慢性健康評估Ⅱ(APACHEⅡ)評分系統評估CAP患者病情嚴重程度。

1.5統計學方法 使用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計數資料組間比較采用χ2檢驗；計量資料組間比較采用t檢驗；計量資料多組間比較采用F檢驗，事后比較采用LSD檢驗；采用Pearson分析相關變量間的相關性；采用ROC曲線分析炎癥因子檢測重癥CAP的效能。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1各組一般資料比較 3組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2各組炎癥因子水平比較 3組間suPAR、sTREM-1、TNF-α、IL-6水平差異有統計學意義(P<0.01)，重癥組上述指標均高于非重癥組，非重癥組上述指標均高于對照組(均P<0.05)，見表2。

表1 3組一般資料比較

表2 3組炎癥因子水平

2.3CAP患者病情嚴重程度評分 重癥組PSI評分(94.26±25.17)、APACHEⅡ評分(14.49±2.95)均高于非重癥組(63.43±23.58，7.86±3.13)(t=6.321、10.900，均P<0.01)。

2.4炎癥因子水平與病情嚴重程度評分的相關分析 suPAR、sTREM-1、TNF-α、IL-6水平與PSI、APACHEⅡ評分存在正相關(P<0.01)，見表3。

2.5不同結局患者炎癥因子水平比較 按重癥組患者預后結局分為死亡組(18例)與存活組(32例)，死亡組患者suPAR、sTREM-1、IL-6水平高于存活組(P<0.01)，見表4。

2.6重癥CAP影響因素的Logistic回歸分析 以CAP為因變量，以性別、年齡、BMI、吸煙史、suPAR、sTREM-1、TNF-α、IL-6為自變量，進行Logistic 回歸分析，結果顯示，suPAR、sTREM-1、IL-6水平是重癥CAP的獨立危險因素(P<0.05)，見表5。

表3 炎癥因子水平與病情嚴重程度評分的相關分析

表4 不同結局患者炎癥因子水平比較

表5 重癥CAP影響因素的Logistic回歸分析

2.7炎癥因子檢測重癥CAP的ROC曲線分析 以各獨立危險因素進行ROC曲線分析，suPAR、sTREM-1、IL-6檢測重癥CAP的AUC分別為0.876、0.831、0.852(P<0.01)，最佳界值為9.357 ng/ml、62.530 pg/ml、67.264 pg/ml，見表6與圖1。

圖1 炎癥因子檢測重癥CAP的ROC曲線

表6 炎癥因子檢測重癥CAP的ROC曲線下面積

3 討 論

CAP是臨床常見的呼吸系統疾病，隨著人口老齡化的加劇，CAP的發病率與病死率呈現逐漸升高趨勢，尤其是重癥CAP患者病死率可高達50%～65%[9]。鑒于該病治療難度大、預后不佳，臨床上病原菌檢測存在相對滯后性，因此，尋找敏感和特異的生化指標，對CAP病情進展風險進行早期分層，及時實施針對性治療方案，具有重大的臨床意義。

suPAR是存在于淋巴細胞等多種細胞表面的糖蛋白，在正常生理狀態下濃度很低；當病原體感染導致炎癥時，suPAR從細胞表面脫落進入血液循環，可通過與整聯蛋白相結合，促進炎癥細胞向感染部位聚集[10]。已有研究表明，suPAR水平異常升高可預測感染性疾病[11]。菌血癥、膿毒癥患者發病時suPAR水平顯著升高，經治療后迅速降低[12]。孫海偉等[5]研究指出，suPAR在評估ICU患者病情嚴重程度及預后方面也有重要作用。周帆等[13]報道，在進行機械通氣治療中，發生呼吸機相關性肺炎(VAP)患者血清suPAR濃度顯著高于未發生VAP患者，且與PCT、白細胞計數、CRP水平存在明顯正相關。有研究者認為，suPAR可能在肺組織的免疫反應中發揮重要作用，與PCT、CRP等傳統的炎癥指標以及胸部X線比較，suPAR更能提示肺炎患者的病情嚴重程度以及預后[14]。

sTREM-1也是近年研究新發現的一種重要炎癥因子，在肺組織中主要存在于肺泡巨噬細胞，并在發生感染性疾病時明顯上調，尤其當病原體為細菌時，其升高幅度更加明顯[7]。孫印等[15]研究檢測了VAP患者支氣管灌洗液中sTREM-1濃度，發現其表達水平明顯升高，且與血培養、痰培養陽性率存在顯著正相關。通過監測sTREM-1的變化趨勢發現，在VAP患者中，存活組sTREM-1水平隨治療時間的延長而明顯降低，而死亡組sTREM-1水平在治療過程中無變化或明顯增加，提示sTREM-1與VAP嚴重程度及預后相關，其水平越高，患者預后不良的風險越大[16]。

TNF-α是由巨噬細胞合成的小分子蛋白，在機體的免疫反應過程中扮演重要角色，一方面能夠改善免疫應答，誘導細胞生長分化；另一方面可激活中性粒細胞，加重局部浸潤，促進免疫病理損傷[17]。馮旭等[18]研究指出，肺炎患者TNF-α水平越高，說明機體炎癥反應越嚴重。IL-6水平升高被認為是最早出現的感染指標，在機體發生感染時，IL-6可在數小時內迅速達到高峰水平[19]。Yasuda等[20]研究指出，在炎癥反應的急性期，IL-6水平的變化與TNF-α呈平行關系，兩者可聯合發揮作用，通過多種途徑促進肺炎患者炎癥反應進一步加重。

本研究結果顯示，與健康對照組比較，重癥與非重癥CAP患者suPAR、sTREM-1、TNF-α、IL-6水平均明顯升高，且重癥患者上述指標明顯高于非重癥患者；suPAR、sTREM-1、TNF-α、IL-6水平均與CAP患者PSI、APACHEⅡ評分存在相關，這提示suPAR、sTREM-1、TNF-α、IL-6作為重要的炎癥標志物，參與了CAP的發病過程，且與病情嚴重程度密切相關，隨著病情加重，其水平升高更加明顯。對比不同預后重癥CAP患者上述炎癥因子水平，結果顯示，死亡組患者suPAR、sTREM-1、IL-6水平顯著高于存活組，表明這些炎癥因子與患者預后明顯相關，進一步Logistic分析顯示，suPAR、sTREM-1、IL-6均是預測CAP的危險因素。ROC曲線分析顯示，suPAR、sTREM-1、IL-6檢測重癥CAP的AUC分別為0.876、0.831、0.852，提示上述指標均為重癥CAP的危險因素，其檢測水平可用于評估CAP病情進展風險，對判斷重癥CAP的發生具有參考價值。

綜上所述，早期檢測CAP患者suPAR、sTREM-1、TNF-α、IL-6水平，有利于評估病情嚴重程度，更好地指導臨床診療方案的實施。本研究存在一定局限性，由于條件限制，無法對suPAR等進行多次檢測，因此無法對其在治療過程中的變化趨勢進行動態監測，未來研究將加強隨訪及suPAR、sTREM-1等指標的動態監測，以進一步明確其變化與患者預后的相關性。