癌癥病人靶向治療致皮膚不良反應的研究進展

杜若飛，陳長英，周會月，鄭可心，王 濤*

1.鄭州大學護理與健康學院，河南450001；2.鄭州大學第一附屬醫院

最新全球癌癥數據報告顯示，2018 年全球新增癌癥病例約1 810 萬人[1]。在我國，癌癥發病率、死亡率遠高于世界水平，2015 年全國新發惡性腫瘤392.9 萬例，平均每天超過1 萬人、每分鐘有7.5 人被確診為癌癥，癌癥已成為世界性重大健康問題[2]。采用傳統治療手段（化療、放療等）的晚期轉移病人5 年生存率僅為2%～27%[3]，其療效很難再有突破，且毒性和不良反應限制其應用[4-5]。精準醫學的發展充分考慮病人治療策略的個體差異，識別了特定于癌細胞的分子治療靶點，使治療與相應靶點匹配，有效阻止癌癥發展[6]。多項研究顯示，靶向治療可以改善癌癥病人的緩解率、總生存期和無進展生存期[7-8]，且靶向治療較化療毒性更低，耐受性更好，減少了病人的住院次數[9]。靶向治療需要每日服用藥物，雖然其致死性不良反應相比化療少，但長期服藥以及藥物的特性使靶向治療不良反應的發生率高達80%[10]，其中皮膚不良反應最為常見。一項研究顯示，服藥期間病人皮膚不良反應發生率為86.4%[11]，皮膚不良事件對癌癥病人的生活質量、身體功能、日常活動和情感領域均產生負面影響[12]。有調查結果顯示,接受分子靶向治療的病人中，約32%的病人由于各種皮膚毒性反應而非計劃停藥，嚴重影響治療效果，甚至導致癌癥復發或進展[13]。因此，對靶向治療癌癥病人皮膚不良反應進行管理，對提升治療效果，改善病人生活質量尤為重要。目前，針對靶向治療皮膚不良反應的研究相對較少，我國雖然已有針對皮膚反應的管理實踐指南，但多針對化療藥物，且醫護人員和病人對指南中內容和實際應用推薦措施的了解情況并不樂觀，對皮膚不良反應的識別、評估有待提高，且鮮有干預性研究及良好的干預模式進行皮膚管理，如何從護理的角度進行干預尚待探討。本研究旨在對癌癥病人靶向治療皮膚不良反應及其管理相關內容進行綜述，以期為臨床工作者有效識別和準確評估皮膚不良反應、開展針對性干預提供依據。

1 靶向治療癌癥病人常見的皮膚不良反應和發生機制

1.1 常見皮膚不良反應及臨床表現 皮疹是最常見的皮膚反應，包括痤瘡樣皮疹和斑丘疹，多出現在面部、肩背部和胸部V形區等部位，面部皮疹以鼻部、面頰、前額、下頜部較多[14]。研究顯示，接受人表皮因子受體酪氨酸激酶抑制藥（EGFRIs）的病人，痤瘡樣皮疹的發生率為66%～80%[15]。手足綜合征也稱為手足皮膚反應，是指手掌或足底皮膚敏感性增強，皮膚發紅、不舒適、腫脹和麻木感，重者可發生潰瘍和壞死，為最嚴重的皮膚反應[16]。靶向治療癌癥病人手足綜合征的發生率為50%～60%[17]。干燥癥是指皮膚變薄、干癟、發黑、反應遲鈍，皮下組織變薄，其發生率為24%[18]，發生在手上時，由于是身體可見部位，病人在社會生活中壓力增加，常隱藏雙手，導致病人明顯的社會參與障礙[19]。瘙癢癥是指一種強烈瘙癢的感覺，發生率為11%～20%，皮疹和干燥癥常伴有瘙癢。甲溝炎發生率為14%～32%，可進一步引起脫甲等指甲病變[20]。

1.2 皮膚不良反應的發生時間和發生機制 80%的靶向治療病人在治療后3 個月內出現皮膚不良反應，最早出現的是痤瘡樣皮疹，在治療的前2 周即可出現，其次是瘙癢和干燥癥，兩者常同時發生，甲溝炎常發生在治療的2～3個月后[21-22]。據報道，在接受EGFRIs治療的病人中，第1 個月內有46.5%的病人出現皮膚干燥，這可歸因于角質形成細胞分化異常導致的經皮失水[23]。EGFRIs 是最常用的靶向藥物，EGFRIs 能選擇性拮抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）信號傳導途徑，從而抑制EGFR 被激活，由于正常皮膚細胞表面也有EGFR 的表達，抑制EGFR 的活性可引起細胞內信號通路的級聯反應，進而產生多樣性的皮膚不良反應，EGFRIs 相關皮膚毒性反應主要是由表皮中角質細胞生長受抑而導致的炎癥反應[24]。

1.3 皮膚不良反應的發展階段和病理生理學Lacouture 等[25]對腫瘤病人皮膚相關問題的機制進行闡述并指導臨床實踐，針對腫瘤化療、靶向治療等治療中出現的皮膚不良反應按時間順序劃分為4 個階段，從臨床表現、細胞水平變化、機體反應和治療目標方面詳細敘述了皮膚變化的病理生理過程，見表1。

表1 皮膚不良反應的皮膚變化階段和病理生理過程

2 靶向治療癌癥病人皮膚不良反應的評估

2.1 皮膚傷口愈合因素評估 護士在評估、預防和管理癌癥治療相關皮膚不良反應方面發揮著關鍵作用。除了評估皮膚的基本情況，影響皮膚傷口愈合的因素也應納入護理評估，影響因素包括病人相關因素（如年齡、營養狀況、體型、體能狀態、損傷部位、陽光/輻射暴露史、吸煙、合并癥）和治療相關因素（如藥物治療及其他治療和心理因素）[25]。

醫護人員應對有高危因素的病人進行嚴密監測，針對各種高危因素制定適合病人的預防和管理措施，如改善病人營養狀況、解除心理障礙因素、指導應用保護皮膚的制劑并應用物理防護，同時在不影響治療效果的前提下調整用藥和治療方案，明確藥物和治療的不良反應和注意事項，協助病人合理用藥，詳細記錄用藥情況。

2.2 皮膚不良事件等級評估 進行皮膚評估時，護士必須檢查并觸碰皮膚，注意皮膚的顏色、彈性、質地、形態和分布。評估內容還應包括不良反應的發生時間、初始表現、進展、緩解和持續因素、治療史和結果。目前對皮膚不良反應評估采用的是國際普遍應用的美國衛生及公共服務部制訂的皮膚不良反應分級標準，其2017 年頒布的常見不良反應術語評定標準（CTCAE）5.0 版最新標準分級已在臨床中廣泛采用[26]，標準中涉及皮膚及其附件出現的各種不良反應，給出具體的定義，并按照出現范圍、癥狀、對生活的影響程度以及是否危及生命將不良反應劃分為5 個等級，并給出判定標準。為評估和記錄皮膚和皮下組織疾病提供了一致和標準的方法。但是此工具僅涉及皮膚不良事件的性質和強度，而沒有對不良反應的持續時間和對病人造成的痛苦進行評估，未來的研究可進一步修訂評估問卷，對皮膚毒性反應進行更全面的調查，深入了解哪個方面對生活質量的影響最大，為實施相關干預措施提供參考。

3 靶向治療皮膚不良反應研究現狀分析及啟示

目前，國外部分臨床實踐指南機構和相關組織如歐洲腫瘤內科學會、美國腫瘤護理學會和歐洲護理工作組先后發布了多部癌癥病人皮膚反應管理實踐指南，建議對病人進行個性化皮膚護理管理，并提出在靶向治療開始后的1 周、6 周、8 周對皮膚不良反應進行預防性治療，從而允許病人接受最大推薦劑量的靶向治療[27-29]。2019 年，中國抗癌協會腫瘤護理專業委員會在總結和綜合國內外現有的最佳證據的基礎上，構建了我國文化背景下的皮膚反應管理實踐指南，以指導皮膚反應的管理決策，為未來在化療和靶向治療所致皮膚反應的非藥物預防和治療領域更多研究的開展提供依據[30]。

對于皮膚不良反應的研究國內外諸多學者進行了探索。柯熹等[31]研究結果顯示，使用分子靶向治療藥物病人各種皮膚毒性反應發生率高達69%，不良反應持續時間平均12 周，病人一旦發生皮疹、水皰，常伴隨疼痛、瘙癢,導致生活質量降低，若處理不當，病人多被迫減少靶向治療藥物的劑量或終止治療。Kaori 等[32-33]研究顯示，皮膚狀態在身體形象和自尊維持中起重要作用，長期及嚴重的皮膚不良反應導致病人日常活動受限，親密關系和人際關系受到影響，出現焦慮、低自尊、社會隔離等心理社會問題，病人逐漸退出社會活動，不能正常工作和學習，病人的心理困擾水平較高，多以絕望、回避的態度應對問題。同時，以上研究均揭示了皮膚不良反應和生活質量的負相關關系，進一步說明了皮膚不良反應對生活質量的影響。及時處理不適癥狀、指導和預防皮膚毒性延續發作和緩解癥狀對病人生活質量、治療依從性、心理社會狀態有積極影響。這提示腫瘤科護士應了解皮膚毒性對癌癥病人的心理困擾和對生活質量潛在的負面影響，耐心地傾聽病人的真實生活問題，幫助他們控制癥狀，改善生活質量。同時，協助病人積極應對和調節因不良反應造成的不良心理情緒，聯合院內心理專家為病人提供心理護理，亦可組織有皮膚不良反應的病人互相交流、開展志愿者服務活動幫助病人融入群體，進行心理調適。此外，護士應協助對病人的家人、朋友及工作場所的同事進行教育，以避免其對病人的皮膚狀況產生誤解。Hiroko 等[34]對接受靶向治療伴皮膚不良反應的20 例晚期癌癥病人進行半結構訪談，深入了解病人對皮膚不良反應的感知和需求；病人表示對皮膚持續癥狀的無助感，無法進行日常活動，對如何處理皮膚問題不知所措，自我感受負擔重。大多數病人談及明顯的社會參與障礙，對工作和繼續治療的意愿降低，否定自身價值；病人迫切希望得到關于皮膚不良反應預防、預后及應對的相關信息和服藥管理指導。這說明進行皮膚管理是必要的，醫護人員應為病人提供個體化的應對策略，當出現皮膚問題時應及時聯合皮膚科醫生共同制定管理計劃，護士應根據應用的皮膚藥物進行皮膚護理教育，包括皮膚護理的順序、藥物用量和用藥間隔時間。對病人及其照顧者的教育是病人接受治療的基礎，醫護人員應與他們取得聯系，詳細解釋靶向治療的作用與副作用，告知日常生活的注意事項，早期進行不良反應評估，教會他們識別癥狀、及時記錄和報告，提供護理策略進行癥狀管理，提供皮膚不良反應管理的書面信息。

對于護理學科而言，可建立腫瘤護理亞專科，腫瘤皮膚護理、腫瘤皮膚學癥狀管理研究逐漸受到大家關注。了解皮膚不良反應的病理、生理機制，給予適當的預防和治療方法，提供支持性照護及對病人、照顧者及家庭進行預防和管理或可改善病人生活質量，減少不良事件與治療中斷。而靶向治療相關知識及不良反應應對也應納入相關醫護人員培訓，培養腫瘤靶向治療專科護士協助病人管理，提升醫護人員對靶向治療皮膚不良反應癥狀、出現時間和嚴重程度的了解，以提供個體化支持資源。

4 靶向治療癌癥病人皮膚不良反應管理和干預

4.1 健康教育 靶向治療在我國臨床推廣使用時間較短，病人目前普遍對靶向治療缺乏了解。李靜等[35]研究顯示，90%以上的靶向治療病人認為醫護人員的健康教育對解決不良反應問題非常必要，超過50%的病人認為了解疾病相關知識對病人和家屬都十分重要。病人期望獲得健康教育的方式包括提供健康教育手冊、電話隨訪、專家授課和面對面宣教，并認可信息化平臺的應用。這提示應教會病人及家屬不良反應的監測和護理及出現不良反應急癥時如何應對，提高其對不良反應的認識，提前做好靶向治療不良反應的預防。沙永生等[36]研究顯示，醫護人員在病人服用靶向藥物前應向家屬及病人詳細說明藥物可能會出現的不良反應，解釋皮膚不良反應的嚴重程度與藥物療效及生存期的關系，告知減量或停藥是嚴重皮膚不良反應治療失敗后的最終選擇，只有皮膚反應持續2～4 周仍無法消除時才中斷治療，保證按時按量服藥。Giovanm等[37]研究提出了包含預防脫發和皮膚損傷、避免應用的產品、癥狀管理和日常防護4 個方面的病人健康教育材料對靶向治療皮膚不良反應病人進行健康教育；Angelique 等[38]制定并實施護士主導的教育項目管理靶向治療不良反應，護士在靶向治療前初訪病人，對病人進行評估和審查，與病人共同制定教育目標，訪問結束時統一教育計劃，在健康教育開展期間護士執行和解釋不良反應預防和應對措施，結果顯示，接受健康教育的病人能正確識別不良反應并及時治療，靶向治療堿量、暫停或停止的情況少。

臨床實踐中，醫生由于工作時間限制更傾向于關注治療，護士比醫生接觸更多，更能充分傾聽病人的需求，應制定規范、合理、系統的健康教育計劃并追蹤健康教育計劃執行情況。根據病人需求制定講座計劃，組織病人和家屬參加自我健康教育管理及靶向治療不良反應知識講座，通過知識傳授、現場答疑等方式開展健康教育。宣教內容通過多媒體更易于展示，便于病人理解，方便保存和隨時翻閱，因此可通過APP、公眾號、健康宣教網頁等移動網絡平臺形式開展健康教育；對健康教育的反饋也可通過微信、電話、隨訪等獲得，使病人獲得更好的醫療、護理體驗。

4.2 護士導航項目和臨床護理顧問 藥物的不良反應導致病人醫療服務使用增多、醫療資源浪費，導航項目基于健康信息技術對不良反應管理具有積極的影響且能夠節約醫療資源[39]。Chloé 等[40]開展的護士導航項目中，護士導航員每月訪問腫瘤專家，通過電話訪談和電子郵件對病人進行遠程隨訪并建立病人、醫護人員和社區初級保健人員之間的聯系，對病人皮膚不良反應進行協同指導和管理。在導航項目中建立了不良反應管理網站記錄和監測病人不良反應，醫生、護士導航員和病人可在線交流，病人每次訪問后實時創建“干預報告”解決病人的問題，結果顯示，6 個月后病人不良反應明顯減輕，病人能夠及時、有效識別和應對出現的不良反應。皮膚不良反應種類多，持續時間長，管理較為復雜和耗時。Anna 等[41]的研究中臨床護理顧問的職責與導航護士相似，與導航護士不同的是臨床咨詢顧問是基于臨床護理專家的實踐模式，要求5 年以上的工作經驗和碩士以上學歷，臨床護理顧問要提供專業的皮膚護理、健康教育、參與多學科團隊會議，結果顯示，避免和減少了病人不必要的臨床就診，不良反應減少，靶向治療的停藥率從48%降至20%。這對臨床護士有很大的啟示，臨床需要培訓專業的護士協助病人管理不良反應，提供皮膚支持性照護來優化病人治療依從性和治療效果。腫瘤皮膚護士的角色正在演變，臨床仍需要做很多工作來確認這個專業角色，包括工作范圍和標準說明、核心能力的開發和培養、角色劃分和資質認證。此外，此類護理模式有利于醫療服務的可及性，有助于增強病人的參與感及其對治療護理的了解。

4.3 護士主導的不良反應干預 護士主導的護理模式是指在對某類病人的干預過程中，護士依據病人病情、行為自理能力和實際需求，制定、落實切實可行的護理方案，進行全程、全面、連續的護理活動，起到主導作用[42]。病人對護士主導的干預有更好的接受性，以護士主導的臨床管理方案在多個醫學學科受到重視。現階段，以護士主導的靶向藥物不良反應管理的參與者包括醫生、護士、病人及家屬。雷奕等[43]進行隨機對照試驗，對干預組病人實施護士主導的不良反應管理，通過隨訪、健康指導、監測和記錄不良反應，對出現的問題給予針對性解決措施，結果顯示，病人不良反應發生率降低，生活質量和社會功能均改善。護士主導的管理模式的實質是在充分利用專業醫療資源的基礎上，通過癥狀管理達到保障用藥安全，降低藥物不良反應發生風險，提高用藥依從性，減少不良疾病轉歸的目的。因此，加強腫瘤專科護士靶向治療相關知識的規范化培訓，護士應更直接、更深入地對靶向治療病人實施全程藥物使用監護，幫助病人了解用藥過程中各種不良反應的癥狀和防治、處理措施，了解不良反應發生時如何尋求有效的醫療支持，幫助病人從治療中受益。4.4 多學科干預 趙云等[44]對晚期腎癌病人實施多學科協作干預，多學科團隊包括護士、醫生、藥劑師、營養師和心理咨詢師，團隊成員共同制訂靶向藥物不良反應記錄本，講解皮膚不良反應的癥狀和處理方法，建立微信群便于病人隨時咨詢并進行居家隨訪和門診隨訪，指導病人應用治療皮膚反應的藥物，結果顯示，病人不良反應發生率降低，3 級以上的皮膚不良反應減少，因不良反應減藥、停藥和更換藥物的情況減少。多學科協作干預中，團隊成員通過知識和技能互補，為病人提供全面的治療、咨詢和高質量的護理，彌補了傳統護理模式限于電話隨訪和口頭宣教、護理人員自身知識和技能的局限性對病人出現的問題不能及時進行有效干預的不足。提示在管理靶向治療皮膚不良反應時開展多學科綜合管理的必要性，應根據需要組建多學科團隊，明確團隊每位成員的職責，出現不良反應時，相關專業人員可根據病人需求和自己專業知識盡早給予專業干預。

5 小結與展望

靶向治療可提升癌癥病人的治療效果，病人的生存率和腫瘤緩解率提升，中位生存期和無進展生存期延長，但長期服藥可導致不良反應，其中以皮膚不良反應最常見。對皮膚不良反應的識別、評估，了解其發生機制和發展階段，制定個體化、科學性強、效果良好的干預方案十分必要。未來的研究可進一步探索靶向治療皮膚不良反應問卷的研制、皮膚不良反應的監測和風險預測、腫瘤皮膚專科護士的培訓、基于網絡移動平臺的教育和管理模式以及多學科綜合管理等尚需完善的問題。