非小細胞肺癌病人術后焦慮、抑郁患病風險因素分析及其對生存預后的預測價值

喬 玲，馮 強，張艷敏

1.邯鄲市人民醫院，河北056001；2.邯鄲市中心醫院

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的85%，是臨床最常見的惡性腫瘤之一，其致死率位居世界腫瘤相關病因的首位[1]。有資料顯示，盡管現代醫學在NSCLC 病人的治療中已經取得了一定的成效，然而在長期的治療過程中，NSCLC 病人不僅要承受癌癥帶來的生理方面的痛苦，還要承受腫瘤復發、轉移等帶來的擔心與恐懼，以及因輔助治療而產生的脫發、惡心嘔吐等不良反應[2-3]。調查發現，我國惡性腫瘤病人中焦慮和抑郁的發病率分別為32%～40%和25.8%～58.0%，是常見的心理健康問題，而且可能會影響治療的依從性和癌癥的治療效果，增加額外的健康支出，導致病人的生活質量下降[4-5]。此外，過度的焦慮、抑郁可削弱人體的心理承受能力，降低免疫功能，從而影響癌癥預后[6-7]。目前，針對術后NSCLC 病人，焦慮、抑郁的風險因素以及對于預后的影響相關研究較少。因此，本研究對316 例接受手術切除的NSCLC 病人進行分析，旨在探究NSCLC 病人術后焦慮抑郁的患病率和風險因素，以及其與生存預后的關聯情況，以便有針對性地給予心理疏導，提高病人術后生活質量。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究連續性納入316 例在2014 年1 月―2016 年12 月于我院接受手術切除的NSCLC 病人。納入標準：經組織學確診為原發NSCLC 病人；年齡≥18 歲；無其他惡性腫瘤史或嚴重感染史；肝、腎、凝血功能正常；近3 個月內沒有接受過抗焦慮或抗抑郁治療；無認知損害或者神經系統疾病，可以正確理解并完成日常評估量表；無嚴重的心腦血管疾病（如無法控制的高血壓、心律不齊或者不穩定心絞痛）。此外納入2016 年9 月―2017 年3 月在我院進行健康體檢的300 例年齡、性別與NSCLC 病人相匹配的健康受試者作為健康對照組。所有的健康對照者年齡均≥18 歲，無惡性腫瘤或者嚴重感染史，體檢報告中生化指標無明顯異常，無嚴重的心腦血管疾病（如無法控制的高血壓、心律不齊或者不穩定心絞痛）。本研究經我院倫理審查委員會批準，所有的程序均按照赫爾辛基宣言進行。入組前所有受試者或其監護人均已簽署知情同意書。

1.2 數據收集及評估 入組后對病人的人口統計學特征、慢性伴隨性疾病及腫瘤特征進行記錄。同時于病人出院時采用醫院焦慮抑郁量表-焦慮（Hospital Anxiety and Depression Scale-Anxiety，HADS-A）評估病人焦慮狀態；采用醫院焦慮抑郁量表-抑郁（Hospital Anxiety and Depression Scale-Depression，HADS-D）評估病人抑郁狀態。HADS-A 和HADS-D 量表均包括7 個項目，每個項目分值為0～3 分，總分為21 分。根據HADS-A 和HADS-D 總分，焦慮和抑郁程度分為4 個等級：總分＜7 分為無焦慮或者無抑郁；總分7～10分為輕度焦慮或輕度抑郁；總分11～14 分為中度焦慮或中度抑郁；總分＞14 分為重度焦慮或重度抑郁[8]。同時采用HADS-A 和HADS-D 量表對健康對照者入組時的焦慮和抑郁狀態進行評估。

1.3 隨訪 術后病人根據臨床情況和主治醫師的建議接受合適的治療方案。所有病人持續隨訪至36 個月或病人死亡，最后隨訪截止日期為2019 年12 月31 日。根據隨訪數據對病人無病生存期（disease-free survival,DFS）和總體生存期（overall survival, OS）進行評估。DFS 定義為從病人接受手術至病人疾病復發或死亡的時間；OS 定義為從病人接受手術至病人死亡的時間。失訪病人以最后一次得知其疾病復發狀態或生存狀態的時間作為刪失值納入分析。

1.4 統計分析 所有數據采用SPSS 22.0 進行分析。所有的圖片采用GraphPad Prism 7.00 軟件(GraphPad Software Inc, San Diego,California,USA) 進行繪制。正態分布的定量資料以均數±標準差（±s）形式描述,組間比較采用t檢驗；偏態分布的定量資料采用中位數、四分位數描述，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。定性資料以例數、百分比的形式描述，組間比較采用χ2檢驗。無病生存期和總體生存期采用Kaplan-Meier曲線描述，兩組間無病生存期和總體生存期的比較采用Logrank 檢驗。所有檢驗均為雙側檢驗，P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 納入的316 例病人，年齡（61.0±10.0）歲，其中男230 例（72.8%），女86 例（27.2%）；有吸煙史者173 例（54.7%），有飲酒史的病人122 例（38.6%）；已婚病人222 例（70.2%），單身病人34 例（10.8%），離婚或者喪偶病人60 例（19.0%）；術前在職113 例（35.8%），失業203 例（64.2%）；小學及以下學歷29 例（9.2%），中 學141 例（44.6%），本 科115 例（36.4%），碩士及以上31 例（9.8%）；合并高血壓病人115 例（36.4%），高血脂病人89 例（28.2%），糖尿病病人66 例（20.9%）；腫瘤高分化病人64 例（20.3%），中分化病人172 例（54.4%），低分化病人80 例（25.3%）；腫 瘤 直 徑（5.4±2.1）cm；有 淋 巴 結 轉 移109 例（34.5%）；TNM 分期Ⅰ期病人96 例（30.4%），Ⅱ期病人114 例（36.1%），Ⅲ期病人106 例（33.5%）。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）為6.6（2.9，21.1）ng/mL。納入健康對照者300 人，年齡（59.8±11.9）歲；男200 人（66.7%），女100 人（33.3%），年齡和性別與NSCLC 病人比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 NSCLC 病人焦慮、抑郁患病率和嚴重程度 焦慮狀態評估結果顯示，NSCLC 病人中，HADS-A 評分為（8.0±3.9）分，對照組為（4.7±2.8）分，兩組比較差異有統計學意義（t=11.961,P＜0.001）；NSCLC 病人焦慮者占52.2%，對照組占14.3%，兩組比較差異有統計學意義（χ2=98.746,P＜0.001）；NSCLC 病人重度、中度、輕度焦慮者分別占9.1%、42.2%、48.5%，對照組為0、20.9%、79.1%，兩組比較差異有統計學意義（U=2 395.000, P＜0.001）。抑郁狀態評估結果顯示，NSCLC 病人中，HADS-D 評分為（7.3±3.5）分，對照組為（4.2±2.6）分，兩組比較差異有統計學意義（t=12.602,P＜0.001）；NSCLC 抑郁病人占41.5%，對照組為10.0%,兩組比較差異有統計學意義（χ2=78.877,P＜0.001）；NSCLC 病人重度、中度、輕度抑郁者分別占8.4%、33.6%、58.0%，對照組為0、13.3%、86.7%,兩組比較差異有統計學意義（U=1 380.000,P=0.003），均高于健康對照者。見圖1。

圖1 NSCLC 病人和健康對照者中焦慮和抑郁狀態比較（A為HADS-A評分，B為焦慮發生率，C為焦慮嚴重程度，D為HADS-D評分，E為抑郁發生率，F為抑郁嚴重程度）

2.3 焦慮風險因素分析 NSCLC 焦慮病人和NSCLC 無焦慮病人特征比較顯示，性別、婚姻狀況、糖尿病、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、淋巴結轉移、TNM分期對NSCLC 病人的焦慮發生有影響。見表1。

表1 NSCLC 焦慮病人和NSCLC 無焦慮病人特征比較 單位：例（%）

2.4 抑郁風險因素分析 NSCLC 抑郁病人和NSCLC 無抑郁病人特征比較顯示，婚姻狀況、教育水平、糖尿病、腫瘤分化程度、TNM 分期對NSCLC 病人的抑郁發生有影響。見表2。

表2 NSCLC 抑郁病人和NSCLC 無抑郁病人特征比較 單位：例（%）

2.5 焦慮病人與無焦慮病人的Kaplan-Meier 生存曲線比較 焦慮和無焦慮的NSCLC 病人在隨訪結束時分別有94 例（57.0%）和101 例（66.9%）無病生存，以及115 例（70.0%）和118 例（78.1%）存活。此外，焦慮NSCLC 病人無病生存率較無焦慮NSCLC 病人更低（χ2=4.617，P=0.032）；焦慮NSCLC 病人總體生存率較無焦慮NSCLC 病人較低（χ2=3.872，P=0.049）。這表明焦慮與NSCLC 病人術后較差的生存預后相關。見圖2。

圖2 焦慮與無焦慮NSCLC 病人無病生存率和總體生存率的生存曲線

2.6 抑郁病人與無抑郁病人的Kaplan-Meier 生存曲線比較 抑郁和無抑郁的NSCLC 病人在隨訪結束時分別有72 例（55.0%）和123 例（66.5%）無病生存，以及89 例（67.9%）和144 例（77.8%）存活。此外，抑郁NSCLC 病人無病生存率較無抑郁NSCLC 病人更短（χ2=4.913，P =0.027）；抑郁NSCLC 病人總體生存率較無抑郁NSCLC 病人較低（χ2=4.373，P =0.037）。這表明抑郁與NSCLC 病人術后較差的生存預后相關。見圖3。

圖3 抑郁與無抑郁NSCLC 病人無病生存率和總體生存率的生存曲線

3 討論

本研究發現，NSCLC 病人術后的焦慮、抑郁比例和嚴重程度相較于健康對照者均增高；NSCLC 病人中，性別、婚姻狀況、糖尿病、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、淋巴結轉移、TNM 分期對術后焦慮的發生有影響，而婚姻狀況、教育水平、糖尿病、腫瘤分化程度、TNM 分期對術后抑郁的發生有影響；焦慮、抑郁與較差的無病生存率和總體生存率相關。

有研究結果顯示，由于肺癌病人在癌癥診斷治療過程中會有嚴重的生理不適和心理的打擊，因而常伴有明顯的心理變化，甚至產生焦慮、抑郁等心理問題[9-12]。本研究發現，52.2%和41.5%的術后NSCLC病人存在焦慮、抑郁，且焦慮、抑郁病人比例與嚴重程度明顯高于健康對照者，這與之前的研究結果[9-10]一致。可能原因為：①術后病人生活自理能力的下降、因癌癥治療產生的經濟壓力以及術后社交往來、工作等方面能力的降低都將導致術后NSCLC 病人焦慮、抑郁的風險加大。②有研究表明，在癌癥病人中，焦慮、抑郁情緒與疼痛程度呈明顯的正相關，且NSCLC 本身及其治療都可能導致難以承受的胸痛癥狀，此外，NSCLC 病人還伴隨嚴重咳嗽、咳痰咯血以及胸悶氣短等癥狀，這些都將增加焦慮、抑郁的發生風險[13]。

有研究發現，包括病人腫瘤特征、社會人口統計學特征在內的許多因素都將影響肺癌病人焦慮、抑郁的產生[4,10,14]。例如，胸廓切開術與開胸術后肺癌病人焦慮的發生呈正相關，而胸廓切開術、術后呼吸困難、劇痛、糖尿病為開胸術后肺癌病人抑郁的危險因素[14]。另外，有研究表明，年齡、是否接受外科手術、是否接受放療與肺癌病人的焦慮有相關性，而年齡、是否接受外科手術、是否是晚期癌癥與肺癌病人的抑郁有相關性[10]。本研究發現，NSCLC 病人術后焦慮的風險因素包括性別、婚姻狀況、糖尿病、腫瘤分化程度、腫瘤直徑、淋巴結轉移、TNM 分期；而NSCLC 病人術后抑郁的風險因素包括婚姻狀況、教育水平、糖尿病、腫瘤分化程度、TNM 分期。可能原因為：①女性相較于男性更易于因外界環境的劇烈變化而產生心理波動，因而在面對癌癥切除術后，對現實的接受和順應性較差，容易產生焦慮情緒；②單身、離婚/喪偶的病人，由于缺乏配偶的心理疏導，因而更加難以重獲自我認同感，并難以融入社會生活中，從而更加易感焦慮抑郁；③文化程度水平較高的病人對疾病有更深入全面的認識，并且能夠進行自我心理疏導，因此小學以下文化程度的病人易感焦慮、抑郁；④而對于患有糖尿病并發癥的病人，由于糖尿病引起一系列并發癥如糖尿病性腦血管病變、周圍神經病變、人體代謝紊亂等，且糖尿病病人需控制血糖、血壓，會增加病人的心理壓力，增加焦慮、抑郁的可能；⑤腫瘤低分化、較大腫瘤直徑（＞5 cm）、淋巴結轉移、較高TNM 分期意味著NSCLC 病人疾病的嚴重程度較高，會給病人帶來更大的精神壓力和經濟開銷，因而易感焦慮、抑郁情緒。

此外，有研究表明，焦慮、抑郁的產生將對肺癌病人的日常生活、家庭、工作造成巨大的威脅，使得生活質量嚴重下降，并造成不良預后[9,11-12]。本研究發現，在接受手術切除的NSCLC 病人中，焦慮、抑郁與較差的無病生存率和總體生存率相關。可能的原因為：①由于焦慮、抑郁，術后NSCLC 病人的依從性較差，從而影響其治療效果；②有關心理神經免疫學的研究表明，抑郁伴隨的心理壓力會抑制人體免疫反應，從而減緩NSCLC 病人術后的恢復，導致較差的預后[15-16]；③抑郁會激活交感神經黏著斑激酶信號通路，促進腫瘤的侵襲和轉移，引起不良預后[17]。

本研究存在的缺陷：本研究為單中心研究，未來需要多中心研究來進一步證實本研究結果；所有NSCLC 病人的隨訪期為36 個月或死亡，而探究焦慮、抑郁的長期影響仍需更長時間的隨訪；本研究用于腫瘤病人焦慮、抑郁研究的量表為HADS，雖然其中文版本經檢驗，信效度均較高，然而單一量表可能會導致評估偏差。

4 小結

術后焦慮、抑郁患病率和嚴重程度均較健康對照者更高，婚姻狀況、糖尿病、腫瘤分期和分化程度對NSCLC 病人焦慮、抑郁的發生有影響。此外，NSCLC病人術后、焦慮抑郁可預測其不良生存預后。