神經皮膚黑變病伴復雜部分性癲癇發作1例報告并文獻復習

周峰 鄭重 解飛 葛留鎖 李冬智 葛燕 宋杉 桑林

(北京豐臺醫院神經外科，北京 100070)

神經皮膚黑變病(NCM)是一種臨床罕見的疾病，特點是柔腦膜上存在良性或惡性黑素細胞腫瘤，伴有巨大或多發的先天性黑色素痣(CMN)。在患者的腦或脊髓的柔腦膜中可發現呈結節狀或彌散性分布的黑素細胞。在伴有高風險的CMN患兒中，有約3%～10%的患兒進展為有臨床癥狀的NCM患者。皮膚黑色素痣通常在出生時即存在，NCM患者在出生后2年內會出現神經系統癥狀如顱內壓增高、腦積水、腫塊、癲癇發作、脊髓受壓等[1-2]。現結合文獻，對1例神經皮膚黑變病伴復雜部分性癲癇發作的患兒進行分析。

1 資料與方法

1.1病例資料 患兒女，3歲4個月，主因“發作性愣神、咂嘴36個月，發作性點頭15個月”入院。患兒于36個月前(4月齡)無明顯誘因出現發作性"愣神"，伴咂嘴，數秒鐘后緩解，后每半月發作數次，未行進一步治療。30個月前出現發作頻率增加，每周≥10次，表現為發作性愣神，顏面部恐慌感，雙眼發紅，同時伴有咂嘴等口周自動癥，偶有雙上肢快速抖動，約10 s后緩解。至醫院就診，診斷為"癲癇"，予以口服“奧卡西平口服液、開浦蘭”聯合控制，效果不佳。19個月前加用苯巴比妥，上述發作消失。15個月前患兒出現發作性點頭，頻率逐漸增加，再次行腦電圖檢查考慮為另一種發作形式。既往史：無特殊。無陽性家族史。生長發育較同齡兒差，約1歲會走，能扶住下行走，現能發聲、成詞，言語表達不清晰。

1.2體格檢查 神清，精神可，能發聲、成詞，言語表達不清晰。雙瞳等大等圓，左∶右=3 mm∶3 mm，對光反射靈敏，面紋對稱，伸舌居中。頸軟，克氏征陰性。四肢活動自如，肌力查體不合作，肌張力正常，生理反射正常引出，雙側Hoffman征(-)，雙側巴氏征(-)。全身皮膚、粘膜多處片狀黑斑，部分黑斑可見毛發。

1.3輔助檢查 頭顱核磁共振(MRI)顯示右側杏仁核病變(圖1)。腦電圖：異常幼兒腦電圖。背景活動偏慢，廣泛性及多灶性棘慢波、多棘慢波發放。發作期為右額顳節律改變起始。正電子發射斷層成像(PET)顯示右側額、顳葉代謝減低(圖2)。MRI-PET融合顯示右側杏仁核高信號，相應部位代謝減低(圖3)。基因檢測結果：癲癇及相關發作性疾病基因檢測到ABCC8、SCN9A基因變異，父親未發現變異，母親均為雜合；遺傳性皮膚病基因檢測到APC、IL17F基因變異，父親均為雜合，母親未發現變異。但上述基因變異均與患兒表型不符。結合患兒病史、臨床表現、輔助檢查，診斷為神經皮膚黑變病，難治性癲癇。

注：兩圖分別為磁共振液體衰減反轉恢復序列(FLAIR)軸位、冠位，顯示左側杏仁核高信號。

圖2 PET-CT顯示右側額、顳較大范圍代謝減低

圖3 MRI-PET融合顯示右側杏仁核高信號，相應部位代謝減低

1.4手術 術中分離外側裂，側裂靜脈保留在額側，經外側裂向下至下環島溝，沿下環溝離斷顳干進入顳角。切除海馬頭、體部后，于海馬頭與杏仁核交界處見杏仁核病變，呈黑色，質軟韌，血供一般，無明顯包膜，與周圍組織界限清。予以切除杏仁核病變約2.5 cm×2 cm×2 cm大小。術后病理結果(圖4)：鏡下見腦實質內呈團簇狀彌漫增生的腫瘤細胞，部分繞血管周分布，細胞分化好，大小一致，胞漿內見黑色素沉著，未見明顯核分裂，符合黑色素細胞增生性病變。術后目前隨訪1年，無臨床癲癇發作。

圖4 術后病理結果

2 討 論

神經皮膚黑變病由Rokitansky于1861年首先報道，Van Bogaert于1948年將其正式命名為神經皮膚黑變病。其發病機制尚未完全闡述清楚，普遍認為是一組源于外胚層組織發育異常的先天性疾病。胚胎發育早期外胚層神經板發育為神經嵴，進一步發育為腦、脊髓等，外胚層余下的表面部分衍化成皮膚，由于胚胎早期細胞增殖衍化活躍，衍生為黑色素細胞的外胚層組織在遺傳因素的影響下，細胞異常增殖導致生后中樞神經系統及皮膚受累[3-4]。

神經皮膚黑變病一般無家族遺傳史，多呈散發，好發于2歲以下的嬰幼兒，成人發病者少見[5]。也有學者認為，神經皮膚黑變病是由腦膜黑色素細胞增生所致，其中包括彌漫性/局灶性黑色素細胞瘤或者惡性黑色素瘤，因此患者的神經系統癥狀所出現的時間通常呈兩個高峰：<2歲(多數)或20～30歲[6]。基于國內外現有數據顯示此病無性別和種族差異。因病變部位不同而呈現不同的臨床癥狀。多數患兒表現為進行性加重的顱內壓增高、腦積水，查體可見患兒智力發育遲滯、前囟飽滿等。另外患兒可出現癲癇發作、腦膜刺激征陽性。成年人多表現為頭痛、局灶性感覺和運動障礙、顱神經麻痹(尤其多見于第Ⅵ和Ⅶ對顱神經)。隨著病情進展，可進一步出現運動功能失調、行走不穩，脊髓受壓導致截癱，黑色素瘤影響腦脊液回流導致梗阻性腦積水等[7]。另外，NCM可并發中樞神經系統的其他疾病，高達10%的NCM患者合并Dandy-Walker綜合征，預后極差[8]。約有2/3的NCM患者皮膚可見巨大型先天性黑色素痣，另外有少數的患者無巨大病變卻可見多發性黑色素痣。J.N.Kadonaga等[9]報道了39例NCM患者，66%的患者皮膚可見巨大黑色素痣，直徑超過20 cm，多位于軀干后軸線(如頭頸部、背部、腰部、臀部等)；34%的患者皮膚可見斑片狀、帽狀或墊肩樣分布的散發黑色素沉著，或者呈“衛星灶”狀散在地分布于全身皮膚。

關于神經皮膚黑變病的診斷標準，1972年由Fox首先提出：(1)巨大/多發的黑色素痣合并軟腦膜黑色素沉積或黑色素瘤；(2)皮膚病灶無惡性改變；(3)除腦膜外，其他臟器無惡性黑色素瘤。J.N.Kadonaga等[9]于1991年根據NCM的臨床特點，提出了改進的診斷標準并被廣泛應用于臨床：(1)皮膚可見巨大先天黑色素痣(成人：直徑≥20 cm；新生兒/嬰幼兒：頭部直徑≥9 cm，或軀干直徑≥6 cm),或者多發性黑色素痣(≥3個)伴有軟腦膜黑色素沉積或者黑色素瘤；(2)如腦膜病損是良性，則沒有皮膚黑色素瘤的證據亦可診斷；(3)如皮膚病損是良性，則沒有腦膜黑色素瘤的證據亦可診斷。

神經皮膚黑變病的常規化驗檢查通常無特異性表現。因MRI檢查對黑色素沉積比較敏感，故而成為診斷NCM的首選檢查方法。平掃MRI可見病變在T1像呈高信號，T2像呈低信號；增強MRI可見病變部位信號強化。K.Jakchairoongruang等[10]對80例NCM患者的MRI表現加以總結，認為杏仁核、腦橋和小腦是NCM最常見的位置，然后是大腦皮層、丘腦、中腦和延髓。也有部分患者磁共振顯示無明顯病灶[11]。

目前對于NCM的治療，尚無特效的治療方法。對于腦外的皮膚病變，可采取皮膚激光治療或手術切除局部病灶。對于局限的腦膜黑色素瘤患者，可早期行手術切除治療。另外，對于NCM導致的各種神經系統癥狀，如顱內壓增高、癲癇發作、智力障礙、精神障礙、癱瘓等，可予以相應的對癥支持治療。合并腦積水的患者可行腦室-腹腔分流術以降低顱內壓力。局灶性癲癇患者可行癲癇病灶切除術并口服抗癲癇藥物對癥治療[1]。其他治療：曾有學者采用索拉非尼、替莫唑胺進行治療，但效果不理想。目前認為，80%的兒童神經皮膚黑變病由NRAS基因突變所致[12]，而成人神經皮膚黑變病由GNAQ和GNAll基因突變所致[13]。近期T.Rouillé等[14]報道了皮內MEK/Akt抑制劑可以作為新輔助療法治療NRAS突變引起的先天性黑素細胞痣，但仍處于試驗評價中。J.N.Kadonaga等[9]對39例NCM患者進行回顧性分析，從首發的臨床癥狀出現開始，平均生存時間僅為6.5個月，超過半數的患者在首發神經系統癥狀出現后3年內死亡。G.W.J.Makin等[15]曾經對5例腦膜黑色素瘤患者進行化療、放療，但全部在8個月內死亡。另外，對于NCM患者來講，有影像學改變而無癥狀者，預后難以預測；有臨床癥狀者，即使未發現惡性病變，預后也不良；合并有惡性腦膜黑色素瘤者，預后更差。