原發(fā)性干燥綜合征并發(fā)肺栓塞1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

崔 璐，李 靜，劉宇宏

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，陜西 延安 716000)

干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome，SS)是一種常見的彌漫性結(jié)締組織病，以外分泌腺上皮細(xì)胞高度淋巴細(xì)胞浸潤為特征[1]，女性多發(fā)。臨床上主要表現(xiàn)為干燥性的角、結(jié)膜炎，口腔干燥癥，同時(shí)還可累及其他重要臟器、系統(tǒng)，如肺臟、腎臟、血液、消化、神經(jīng)系統(tǒng)等。在不伴發(fā)其他相關(guān)的系統(tǒng)性自身免疫病時(shí)，稱為原發(fā)性干燥綜合征(Primary Sj?gren’s syndrome，pSS)。SS常累及呼吸系統(tǒng)，但目前國內(nèi)外罕見SS合并肺栓塞病例，現(xiàn)報(bào)道pSS合并肺栓塞病例1例，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

1 臨床資料

患者，女，45歲。2018年7月19日首次入院，主要癥狀：淋雨后出現(xiàn)胸痛、胸悶，呈持續(xù)性，活動(dòng)后加重，伴咳嗽、咳痰，為白色黏痰，測體溫38.5 ℃，門診查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)12.09×109/L，中性粒細(xì)胞百分比77.44%，血小板計(jì)數(shù)(Platelet, PLT)22×109/L；胸部CT:右肺下葉高密度影，考慮炎癥，左肺舌段及雙肺下葉纖維條索；經(jīng)頭孢地嗪抗感染治療3天，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但血小板無明顯回升。骨髓穿刺示：骨髓增生活躍，全片可見巨核細(xì)胞30個(gè)；查PLT 22×109/L、抗SSB(+++)、抗SSA/R060(+++)、抗SSA/R052(+++)、抗核抗體(+++)，滴度1∶3200；追問患者平素口干眼干，查唾液流量、濾紙?jiān)囼?yàn)、熒光染色(+)；唇腺活檢：淋巴細(xì)胞多灶性浸潤，灶性指數(shù)為3，纖維組織輕度增生， 符合SS改變。診斷：①繼發(fā)性血小板減少癥；②SS；③右下肺炎癥。給予醋酸潑尼松片30 mg 1次/日+硫酸羥氯片200 mg 2次/日+白芍總苷膠囊0.6 g 3次/日，癥狀好轉(zhuǎn)，未訴胸痛。激素2個(gè)月內(nèi)減至5 mg，后患者自行停藥。2018年12月28日再次入院，主要癥狀：右側(cè)胸痛，呈持續(xù)性，深呼吸、勞累時(shí)加重，休息無緩解，感胸悶、氣短，伴發(fā)熱、咳嗽咳痰，體溫最高38.5 ℃，無寒戰(zhàn)，平臥疼痛加重。查體：體溫39 ℃，脈搏103次/min， 呼吸25次/min， 血壓120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，體質(zhì)量80 kg；精神欠佳，痛苦面容，滿月臉，猖獗齒；雙肺呼吸音粗，可聞及干濕性啰音，右側(cè)側(cè)胸壁壓痛陽性，心率103次/min，未聞及雜音。腹軟，無壓痛，肝脾肋下未及，肝頸回流征陰性。輔助檢查：血常規(guī)：WBC 10.87×109/L， 中粒細(xì)胞百分比77.5%，PLT 21×109/L；紅細(xì)胞沉降率(ESR)48 mm/h；C反應(yīng)蛋白(CRP)48 mg/L；白細(xì)胞介素-6(IL-6)10.39 pg/ml；血清淀粉樣蛋白A(SAA)227.3 mg/L；D-二聚體：17.31 mg/L；抗磷脂抗體(-)；呼吸道八項(xiàng)：嗜肺軍團(tuán)菌IgM抗體、肺炎支原體IgM抗體(-)；免疫球蛋白IgG 1970 mg/dl；降鈣素原、肝腎功、結(jié)核抗體、結(jié)核桿菌T細(xì)胞檢測未見異常；心電圖：竇性心動(dòng)過速；腹部超聲：未見異常；胸部CT：兩肺底多發(fā)高密度影，考慮炎癥，右側(cè)胸膜肥厚；肺通氣功能檢測：中度限制性通氣功能障礙，小氣道功能障礙。治療：給予鹽酸左氧氟沙星注射液0.2 g/d、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/d，硫酸羥氯喹片200 mg 2次/日、環(huán)孢素軟膠囊50 mg 3次/日、白芍總苷膠囊0.3 g 3次/日，治療1周后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，偶有少量咯血，感活動(dòng)后氣短，無胸痛。復(fù)查血常規(guī)：WBC 12.22×109/L， 中粒細(xì)胞百分比65%，PLT 77×109/L；ESR：22 mm/h。CRP：54 mg/L；IL-6: 3.4 pg/ml；SAA: 30.4 mg/L；D-二聚體：11.36 mg/L；肝腎功正常。2019年1月9日晨起，患者突然胸痛加重、呼吸困難，心率110次/min，血壓160/100 mmHg，查動(dòng)脈血?dú)猓篜O282 mmHg，PaCO237 mmHg；D-二聚體：3.47 mg/L；肺動(dòng)脈CT血管造影(CTA): 左、右肺動(dòng)脈及左、右下肺動(dòng)脈分支肺栓塞，并兩下肺局部肺梗死。胸部CT：右肺上葉炎性病變，右側(cè)胸腔少量積液。心肌酶、心肌損傷系列、心磷脂系列、血管炎五項(xiàng)未見異常；腦鈉肽：1200 pg/ml；心電圖：竇性心動(dòng)過速，心率110次/min；頸部血管超聲：右側(cè)頸總動(dòng)脈膨大處小軟斑形成；雙下肢靜脈超聲：未見血栓形成；心臟超聲未見異常。該患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，但影像學(xué)顯示肺栓塞面積較大，腦鈉肽升高提示心功能不全，肺栓塞危險(xiǎn)分層為中危組且無溶栓禁忌證，因此，予以溶栓(尿激酶注射劑20萬單位 持續(xù)靜滴q6h)、抗凝(低分子肝素鈣注射劑5000 IU皮下注射q12 h)治療10天后復(fù)查肺動(dòng)脈CTA：肺動(dòng)脈主干無増寬，右肺下葉肺動(dòng)脈少量栓子較前減少，右肺上葉及雙肺下葉病變對(duì)比前片范圍減小。而且患者癥狀明顯緩解，故停止溶栓治療，繼續(xù)低分子肝素鈣注射劑5000 IU q6h，并啟用華法鈉片2.5 mg/d，10天后好轉(zhuǎn)出院，出院時(shí)INR:2.12，出院后繼續(xù)甲潑尼龍片30 mg 1次/日，華法林鈉片2.5 mg 1次/日，環(huán)孢素軟膠囊50 mg 3次/日，硫酸羥氯喹片200 mg 2次/日維持治療。半年后復(fù)查胸部CT：右肺上葉纖維條索。見圖1～3。

圖1 唇腺活檢 淋巴細(xì)胞多灶性浸潤，灶性指數(shù)為3，纖維組織輕度增生 a.HE×100；b.HE×200

圖2 突發(fā)肺栓塞時(shí)肺部影像 左、右肺動(dòng)脈及左、右下肺動(dòng)脈分支肺栓塞，并兩下肺局部肺梗死；右肺上葉炎性病變

圖3 治療10天后肺部影像 肺動(dòng)脈主干無増寬，右肺下葉肺動(dòng)脈少量栓子較前減少，右肺上葉及雙肺下葉病變對(duì)比前片范圍減小；右肺上葉炎性病變較前明顯減輕

2 討 論

2.1SS的肺部表現(xiàn) SS可累及多系統(tǒng)，但肺部受累是SS的常見和嚴(yán)重并發(fā)癥[2]，年齡和疾病活動(dòng)與pSS患者的肺部受累相關(guān)[3]。pSS的肺部表現(xiàn)包括氣道異常，間質(zhì)性肺炎和淋巴組織增生性疾病[4]，主要為：咳嗽、支氣管高反應(yīng)性、毛細(xì)支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、肺部感染，還有一些少見的表現(xiàn)：肺淀粉樣變性、肺淋巴瘤、肺栓塞和肺動(dòng)脈高壓。有文獻(xiàn)表明，氣道疾病和間質(zhì)性肺疾病是最主要的表現(xiàn)，并且與沒有肺部受累的患者相比死亡率增加[5]。曾有一個(gè)橫斷面研究用ESSDAI評(píng)分對(duì)pSS肺部受累患者進(jìn)行評(píng)分顯示， 有6%的患者在肺部活動(dòng)評(píng)分為活躍[6]。也有文獻(xiàn)顯示大部分pSS患者中約有1/5出現(xiàn)慢性呼吸道癥狀，小氣道疾病是有癥狀的pSS患者中最常出現(xiàn)的肺部癥狀，其次是氣道干燥和間質(zhì)性肺病[7]。由此可見，SS的肺部表現(xiàn)多種多樣，結(jié)合本例，當(dāng)SS患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀時(shí)，我們應(yīng)積極關(guān)注其肺部表現(xiàn)并進(jìn)行鑒別診斷，及時(shí)排除致命性的并發(fā)癥。

2.2自身免疫性疾病的血栓風(fēng)險(xiǎn) 自身免疫性疾病是一種可累及全身各個(gè)系統(tǒng)的疾病，其中抗磷脂綜合征的病理生理特征就是血栓形成[8]，系統(tǒng)性紅斑狼瘡易繼發(fā)抗磷脂綜合征從而增加血栓風(fēng)險(xiǎn)[9]；血管炎的病理特點(diǎn)是血管壁的炎癥和壞死，病程長者易發(fā)生血管閉塞和血栓形成。一項(xiàng)薈萃分析[10]通過檢索PubMed、Embase、Cochrane數(shù)據(jù)庫和MEDLINE，得出自身免疫性疾病中系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、血管炎、炎癥性肌病、SS患者罹患靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的風(fēng)險(xiǎn)增加，比普通人群高出3倍以上。也有專家通過評(píng)估1998-2008年間被診斷為SS的臺(tái)灣患者經(jīng)計(jì)算得出[11]，與一般人群相比，SS患者靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)或肺栓塞(pulmonary embolism，PE)的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高。還有研究顯示，pSS患者VTE風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，尤其是在診斷后的第一年[12-13]。因此，進(jìn)一步研究監(jiān)測和預(yù)防VTE在SS中的作用可能是必要的。也有研究顯示pSS患者具有潛在VTE高風(fēng)險(xiǎn)，尤其是合并間質(zhì)肺疾病和抗SSA抗體陽性患者，更應(yīng)提高對(duì)pSS患者VTE的警惕[14]。綜上所述，自身免疫性疾病普遍血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加，SS患者有潛在VTE高風(fēng)險(xiǎn)。

2.3肺栓塞的原因 已知發(fā)生PE的主要原因?yàn)镈VT，除此之外，目前越來越多的證據(jù)表明，影響VTE形成的因素不僅限于凝血系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)也與血栓形成和消退密切相關(guān)。手術(shù)、肥胖、敗血癥、全身感染、癌癥、炎性腸病等也可能通過炎性介質(zhì)調(diào)節(jié)血栓形成[14-15]。且有大量文獻(xiàn)表明，炎癥介質(zhì)與血栓形成和凝血關(guān)系密切，炎癥介質(zhì)可以激活凝血，促進(jìn)血栓形成[16-18]。除了經(jīng)典的DVT觸發(fā)因素(例如血流紊亂、高凝性和血管壁變化)外，炎癥在DVT的病理生理中也起著關(guān)鍵作用，并且炎癥與凝血之間存在密切的關(guān)系。炎癥可以增加VTE的風(fēng)險(xiǎn)[19]、促進(jìn)VTE的發(fā)展[20]，因?yàn)樗鼤?huì)引發(fā)凝血，降低天然抗凝機(jī)制的活性，并損害纖溶系統(tǒng)。由此可見，活動(dòng)性炎癥是一個(gè)重要的過程，可提高凝血能力，并導(dǎo)致血栓形成，這與我們之前的發(fā)現(xiàn)是一致的，即在疾病最活躍和炎癥最不受控制的時(shí)期，即診斷之后，風(fēng)險(xiǎn)最高[12]。并且，該患者有一個(gè)特殊之處，血小板水平低下，原則上不易發(fā)生凝血，但該患者仍發(fā)生血栓事件，這也是我們值得在臨床中關(guān)注的問題，提示臨床醫(yī)生要有全面的臨床思維。

2.4本例患者發(fā)生血栓事件的原因分析 除免疫反應(yīng)外，pSS還伴有明顯的炎癥過程，通過多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)造成組織損傷，尤其在外分泌腺體[21-23]。該患者半年內(nèi)兩次胸痛均伴有原發(fā)病活動(dòng)且均有肺部感染，但下肢靜脈未見血栓形成，抗磷脂抗體(-)，而且基本排除其他原因?qū)е碌难装Y，由此推斷，本例患者發(fā)生血栓事件，可能與肺部長期炎癥刺激有關(guān)，從而促進(jìn)了肺栓塞。

綜上所述， 在以后的臨床工作中，對(duì)于早期檢查發(fā)現(xiàn)SS有活動(dòng)性炎癥和肺部表現(xiàn)的患者要給予密切的關(guān)注，尤其注意以下幾點(diǎn)：①積極控制原發(fā)病，做到及時(shí)用藥，定期復(fù)查；②預(yù)防血栓這個(gè)高危因素，可行頸部血管、下肢血管超聲等評(píng)估血管狀況；③由于炎癥和血栓密切相關(guān)，因此控制炎癥指標(biāo)至關(guān)重要；④合并肺栓塞會(huì)對(duì)循環(huán)系統(tǒng)及凝血系統(tǒng)造成嚴(yán)重影響，甚至危及生命，因此要提高對(duì)致命性并發(fā)癥肺栓塞預(yù)防的認(rèn)識(shí)，通過監(jiān)測D-二聚體、定期行肺部CT等手段，尤其在疾病發(fā)生的第1年。