血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與急性硬膜外血腫嚴(yán)重程度的關(guān)系

孫勝房 李民濤 馬會(huì)力 賈竹亭

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急救中心 山東 濱州 256603

創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)的急性并發(fā)癥是全世界急診及腦外科醫(yī)生的主要關(guān)注點(diǎn)之一，而急性硬膜外血腫(epidural hematoma，EDH)給患者及家屬造成了極大的傷害[1]。Irie等[2]研究發(fā)現(xiàn)10～24歲的人多因機(jī)動(dòng)車事故發(fā)生EDH，有時(shí)伴有顱骨骨折。此時(shí)腦損傷的發(fā)生多來源于機(jī)械損傷，其次是腦組織缺血缺氧、細(xì)胞毒性和炎癥反應(yīng)等[3]。在臨床工作中，EDH的診斷多依賴于醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查，且多關(guān)注于患者生命體征及臨床表現(xiàn)，而忽略除血常規(guī)、凝血功能、生化之外的炎癥標(biāo)志物等檢驗(yàn)指標(biāo)。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是由活化的巨噬細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的多肽因子，具有增加血管通透性，促進(jìn)血管生成和抑制細(xì)胞凋亡的功能[4]。Geiseler等[5]研究發(fā)現(xiàn)VEGF在自發(fā)性腦出血后表達(dá)增高，且與預(yù)后相關(guān)。VEGF水平升高與神經(jīng)功能的改善有關(guān)[6-7]。腦外傷后患者VEGF水平升高加快腦外傷大鼠所合并骨折的愈合[8-9]。既往的研究多側(cè)重于腦損傷后VEGF表達(dá)水平的變化，而忽略了與臨床指標(biāo)相關(guān)的分析。本研究旨在分析VEGF在EDH患者中的表達(dá)，并探討其與病死率等臨床指標(biāo)(嚴(yán)重程度)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月至2019年12月我院急救中心確診的342例EDH患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲者；②有明確外傷史者；③CT有硬膜外血腫表現(xiàn)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①癲癇發(fā)作者；②既往有顱內(nèi)血管異常的患者；③既往有顱內(nèi)腫瘤病史患者；④合并其它顱內(nèi)損傷者；⑤發(fā)病超過6 h后外院轉(zhuǎn)入的患者。所有參與本研究的患者家屬對(duì)本研究的目的及過程均有充分的了解，患者家屬表示自愿參與本研究，并簽署知情同意書，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，并經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 研究方法

1.2.1 入院相關(guān)資料 確診后記錄入院相關(guān)資料包括血清VEGF表達(dá)水平，新的損傷嚴(yán)重程度評(píng)分(new injury severity score，NISS)，格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)，血腫體積和中線移位大小。

1.2.2 出院相關(guān)資料 出院時(shí)記錄相關(guān)資料包括早期神經(jīng)功能下降(early neurologic decline，END)，死亡人數(shù)，手術(shù)方式，ICU及總住院時(shí)間。設(shè)定VEGF的正常范圍為31～86 pg/mL[10]。

1.2.3 患者臨床狀態(tài)和損傷程度的確定 兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)醫(yī)師根據(jù)CT血腫體積、中線移位情況并結(jié)合臨床表現(xiàn)決定是否給予開顱血腫清除術(shù)或鉆孔穿刺血腫引流術(shù)；通過公式A×B×C/2計(jì)算出血量(A是軸向直徑最大的出血，B是與軸平面成90°的出血直徑，C是圖像切片的數(shù)量×切片厚度)[11]。應(yīng)用NISS和GCS評(píng)分確定患者的臨床狀態(tài)及損傷程度。END定義為入院48 h內(nèi)GCS降低兩分或以上[12]。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料分析 共有342例EDH患者納入本研究，其中147例(43.0%)行手術(shù)治療，16例(4.7%)于出院前死亡。與出院時(shí)存活患者相比，死亡患者的入院CT血腫體積較大，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(9.266 cm3vs4.500 cm3)。121例行開顱血腫清除術(shù)，26例行鉆孔穿刺血腫引流術(shù)。入院時(shí)檢測(cè)的VEGF的平均值為(74.585±37.686)pg/ mL，156例(45.6%)高于正常范圍，33例(9.6%)低于正常范圍，余153例(44.8%)指標(biāo)正常，見表1。

表1 患者臨床資料分析結(jié)果(n=342)

2.2 VEGF水平與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析 VEGF降低與病死率呈明顯負(fù)相關(guān)，而與其它指標(biāo)無相關(guān)性。VEGF正常或增高與病死率無相關(guān)性，且與入院時(shí)GCS、NISS、血腫體積等均無相關(guān)性，見表2、3。VEGF異常(低+高)患者更需要手術(shù)治療，但與正常組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表2 各分組VEGF與各臨床指標(biāo)的Pearson相關(guān)性分析

表3 各分組VEGF與病死率的相關(guān)性分析

表4 各分組VEGF與是否需要手術(shù)的關(guān)系分析

2.3 VEGF水平與病死率相關(guān)的因素分析 54例(15.8%)出現(xiàn)END，其中4例死亡，END與病死率無顯著相關(guān)性。logistic回歸分析示，入院時(shí)NISS上升、GCS下降和VEGF降低與病死率顯著相關(guān)，P<0.05，見表5。入院GCS每下降1個(gè)單位，死亡的危險(xiǎn)性增加1.32倍；入院NISS每增加1個(gè)單位，死亡的危險(xiǎn)性增加1.067倍；VEGF降低患者死亡的危險(xiǎn)性是VEGF正常者的38.5倍。根據(jù)單因素分析的結(jié)果擬合多因素回歸，通過OR值和95%置信區(qū)間發(fā)現(xiàn)，僅VEGF進(jìn)入方程，這證明VEGF是病死率的獨(dú)立影響因素，VEGF降低是死亡的危險(xiǎn)因素。見表6。

表5 各指標(biāo)影響病死率的非條件單因素logistic回歸分析結(jié)果

表6 各指標(biāo)影響病死率的非條件多因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

EDH是因外傷所致顱骨內(nèi)板和剝離硬腦膜之間的血腫，是頭部創(chuàng)傷的嚴(yán)重并發(fā)癥[13]。因其對(duì)患者及家庭所造成的傷害極大，急診科醫(yī)師如何盡快評(píng)估其損傷嚴(yán)重程度為后續(xù)治療提供參考尤為必要。VEGF表達(dá)于腦內(nèi)并使損傷的血管神經(jīng)單元重構(gòu)[14]。Zhou等[15]研究也證實(shí)VEGF可高表達(dá)于TBI患者傷后，且在傷后7 d內(nèi)VEGF表達(dá)增高的患者在3月后的預(yù)后更好。本研究著重檢測(cè)EDH患者傷后VEGF的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者在傷后急性期內(nèi)表達(dá)水平增高，少數(shù)降低。Zheng等[16]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)在大鼠腦缺血損傷模型中上調(diào)SIRT1/VEGF通路可發(fā)揮靶向促血管新生及神經(jīng)保護(hù)作用。Sen等[17]對(duì)大鼠持續(xù)注射缺氧誘導(dǎo)型轉(zhuǎn)錄因子-1α可誘導(dǎo)VEGF的高表達(dá)而起到神經(jīng)保護(hù)作用。而EDH的血腫占位效應(yīng)可使腦組織缺血缺氧，VEGF的高表達(dá)是否與SIRT1/VEGF通路上調(diào)等機(jī)制有關(guān)有待進(jìn)一步研究。而少數(shù)患者VEGF低表達(dá)可能與腦損傷后壞死神經(jīng)元數(shù)量較多及病情較重有關(guān)。本研究進(jìn)一步支持了VEGF可能具有腦神經(jīng)保護(hù)作用的結(jié)論，并提醒臨床工作者可將其作為評(píng)估患者預(yù)后的預(yù)測(cè)因素。

本研究根據(jù)VEGF表達(dá)水平將患者分為三組，分別分析其與各臨床指標(biāo)的關(guān)系。方差分析顯示VEGF降低與病死率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但Pearson法示VEGF水平與其它指標(biāo)無明顯相關(guān)性。VEGF異常者或許更需要手術(shù)治療，但是并未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本來源于同一所醫(yī)院有關(guān)，不可避免有入院率偏倚有關(guān)，且患者合并其它基礎(chǔ)病或并發(fā)癥的比例高，導(dǎo)致其需要手術(shù)的比例較大。為明確VEGF異常與手術(shù)率的關(guān)系，需要今后進(jìn)行多中心研究擴(kuò)大樣本收集范圍進(jìn)一步驗(yàn)證。logistic回歸分析結(jié)果顯示入院時(shí)GCS下降和NISS升高是與病死率相關(guān)的危險(xiǎn)因素，這提醒急診科及腦外科醫(yī)師應(yīng)將GCS和NISS評(píng)分結(jié)合應(yīng)用，從而更好地評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度。本研究未證實(shí)血腫體積及中線移位及END是危險(xiǎn)因素，可能與醫(yī)護(hù)人員及時(shí)采取手術(shù)及藥物等干預(yù)措施有關(guān)。Bernstein等[18]對(duì)腦出血患者生物標(biāo)志物的研究中證實(shí)VEGF降低可作為評(píng)估不良預(yù)后的指標(biāo)之一。而本研究顯示，VEGF降低是與病死率相關(guān)的另一危險(xiǎn)因素，從而證實(shí)VEGF作為評(píng)估預(yù)后的重要指標(biāo)，不僅適用于自發(fā)性腦出血，同樣適用于外傷所致出血。Du等[19]證實(shí)對(duì)局灶性腦缺血大鼠鼻內(nèi)給予降鈣素基因相關(guān)肽藥物，可增加腦組織VEGF的表達(dá)和降低GAP43的表達(dá)，并通過Wnt/β-catenin途徑促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡。臨床應(yīng)用提高VEGF水平的藥物及方法可作為潛在的治療策略，可行與否需繼續(xù)相關(guān)研究證實(shí)。

然而，本研究也有局限性，如未對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)隨訪，因此無法與長(zhǎng)期功能預(yù)后和病死率相關(guān)聯(lián)；且很多患者有合并癥如高血壓、糖尿病等以及應(yīng)用了潛在改變VEGF水平的藥物，均可影響結(jié)果的精確性；本研究對(duì)象根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)僅選取EDH這單一繼發(fā)性腦損傷，若合并其它類型腦損傷如硬膜下血腫、腦挫裂傷等是否適合本結(jié)論尚需后續(xù)進(jìn)一步研究。

綜上所述，在入院早期，多數(shù)EDH患者血清VEGF值有所升高，少數(shù)降低。VEGF異常者可能更需要手術(shù)治療。入院時(shí)NISS升高、GCS下降和VEGF降低是與病死率相關(guān)的危險(xiǎn)因素。