藥用植物內生菌次級代謝產物藥理作用研究進展

張國榮 翟麗霞 王燕萍 周燕

摘 要 目的：了解藥用植物內生菌次級代謝產物的藥理作用，以期為藥用植物保護、天然藥物資源擴展及新藥研發提供參考。方法：對近年來藥用植物內生菌次級代謝產物藥理作用的研究進展進行總結分析。結果與結論：內生菌從寄主植物中吸取營養并通過新陳代謝等生命活動產生的物質即為次級代謝產物。藥用植物內生菌的次級代謝物含有許多與宿主植物相同或相似的生物活性物質，例如從川芎中分離的枯草芽孢桿菌可產生川芎嗪，從雷公藤內生曲霉屬真菌中可分離新的丁烯酸內酯，從內生放線菌可分離產生生物堿、多肽、聚酮類、萜類等多種生物活性物質。這些產物的活性甚至要強于宿主植物的活性物質，而且其還含有許多具有新的生物活性的物質;其藥理活性主要包括抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗高血糖、抗寄生蟲等。藥用植物內生菌的次級代謝產物是龐大的潛在藥用物質資源庫，具有良好的開發前景，但目前內生菌離開宿主藥用植物后的培養問題極大地限制了其次級代謝產物的開發。

關鍵詞 藥用植物;內生菌;次級代謝產物;藥理活性

中圖分類號 R932 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）07-0880-05

植物內生菌（Endophytes）是寄生于活體植物各組織和器官內的寄生菌，其不會引起明顯的宿主植物外在感染癥狀，且種類豐富，主要包括內生真菌、內生細菌和內生放線菌等[1-2]。在長期進化過程中，一些內生菌與其宿主植物間建立了互惠共生關系：內生菌從植物中吸取營養，其次級代謝產物又可調節植物的免疫系統、促進植物的生長、增加植物對生物（病原體、害蟲和動物等）或非生物（溫度、pH值、鹽、堿、重金屬、滲透壓、紫外和海拔等）脅迫的耐受性[3-9]。研究指出，內生菌次級代謝產物不僅能抑制病原微生物，還可以激活宿主植物的免疫應答系統，增強植物防御相關基因的表達譜[10-11]。1993年，Stierle等[12]從短葉紫杉中分離到1株內生真菌，并發現其能產生與宿主植物一樣的抗腫瘤物質紫杉醇，提示藥用植物內生菌具有合成和宿主植物相同或相似活性成分的能力，從此也啟發了國內外研究者從植物內生菌中尋找生物活性物質的思路。近年來大量研究發現，藥用植物內生菌次級代謝產物不但具有與宿主植物相同或相似的藥理作用，而且具有其他新的生物活性。基于此，筆者擬對藥用植物內生菌次級代謝產物的藥理作用研究進展進行總結分析，以期為藥用植物保護、天然藥物資源擴展及新藥研發提供參考。

1 藥用植物內生菌的分離及鑒定

寄生于藥用植物的內生菌種屬繁多，其次級代謝產物的種類更是龐雜，因此在進行藥用植物次級代謝產物的藥理活性研究前，首先要進行內生菌及其次級代謝產物的分離、提取和鑒定。傳統的分離培養法（如組織塊法、平板劃線法）可分離出內生菌株實體，是分離植物內生菌最主要且不可替代的方法。其主要步驟包括采集新鮮植物材料、選取擬研究的部位清洗干凈、用75%乙醇等滅菌后用無菌水沖洗并晾干、去除植物外部組織、用無菌刀片將內部組織切成薄片后植入培養基中，當有菌絲長出后，挑出菌絲于新的培養基上做進一步培養分離純化，直至得到純化的菌株，然后通過分子生物學方法進行鑒定[13]。隨著分子生物學的發展，寄生于藥用植物的內生菌種屬可通過非培養方法進行高通量快速鑒定，如采用分子雜交、DNA指紋技術、rDNA序列分析、宏基因組方法等，但這些方法無法得到內生菌株實體，從而限制了對其代謝產物的進一步研究[14]。

2 藥用植物內生菌的次級代謝產物概況

內生菌從寄主植物中吸取營養，通過新陳代謝產生的物質稱為次級代謝產物[10-11]。研究發現，藥用植物內生菌不僅可以產生與宿主植物活性成分相同或相似的次級代謝產物，而且還能合成具有生物活性的新代謝產物。例如Yin等[15]從川芎中分離出5株可產生川芎嗪的枯草芽孢桿菌，其中1株在發酵144 h后的產量高達10.69 g/L。Qi等[16]從雷公藤內生曲霉屬真菌，分離發現了4種新的丁烯酸內酯（Terrusnolides A-D），可顯著抑制脂多糖誘導的RAW264.7巨噬細胞釋放白細胞介素1β（IL-1β）、 腫瘤壞死因子α（TNF-α）和一氧化氮（NO），且其抑制活性與臨床抗炎藥物吲哚美辛的活性無顯著差異。Kim等[17]從魁蒿的內生真菌Phoma sp.PF2分離出了2個新的異色酮和6個已知化合物，這8個物質均可中等強度地抑制脂多糖誘導的RAW264.7巨噬細胞中NO的釋放，且其中4個化合物無明顯的細胞毒性。另外，內生放線菌也可產生生物堿、多肽、聚酮類、萜類等多種生物活性物質[18]。

3 藥用植物內生菌次級代謝產物的藥理活性

3.1 抗菌

青霉菌是抗生素（青霉素）最著名的真菌屬，研究者們在多種藥用植物中分離出了內生青霉菌，這些內生菌產生的次級代謝產物具有良好的抗菌活性[19]。除青霉菌屬外，其他很多內生菌的次級代謝產物也具有抗菌活性。Shah等[20]從光果甘草中分離的內生菌Fusarium? ?solani可產生具有抗菌作用的化合物。Arora等[21]從甘草真菌培養物GG1F1中萃取的提取物具有顯著的抗菌活性，經鑒定為硫代二酮哌嗪衍生物;其中的2種化合物均能抑制多種細菌的生長，特別是金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌的生長，其半數抑制濃度（IC50）值小于10? ? ?μmol/L;體外殺菌動力學研究表明，這些化合物具有良好的殺菌活性，其在體外可抑制細菌基因的轉錄/翻譯，也可抑制金黃色葡萄球菌中葡萄球菌黃素的產生。研究發現，甘肅野生與栽培品甘草內生菌次生代謝產物對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和大腸埃希菌均具有抑制活性，且JTZB005菌株的次級代謝產物對肺炎鏈球菌的抑菌活性強于栽培甘草水煎液和總皂苷，而JTZB018菌株的次級代謝產物對大腸埃希菌的抑菌活性強于栽培甘草水煎液和總黃酮[22-23]。Pansanit等[24]發現，卡薩蒙納姜內生真菌Arthrinium sp. MFLUCC16-1053的次級代謝產物的乙酸乙酯提取物具有抗革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的作用，對葡萄球菌和大腸埃希菌的最小抑菌濃度（MIC）分別為31.25、7.81 ?g/mL;氣相色譜分析發現，其乙酸乙酯粗提物中含有β-環檸檬醛、3E-西柏烯、Laurenan-2-one、香紫蘇醇、2，6-金合歡醇、β-isocomene和γ-姜黃烯等化合物。從藥用植物Euphorbia geniculate中分離的內生真菌可產生生物堿和萜類，具有抗真菌活性[6]。黃花蒿極少被植物致病性真菌所侵染，提示其可能具有抗真菌的活性，Liu等[25]研究發現，從黃花蒿種分離出的39株內生菌的發酵液具有良好的抗植物真菌作用，但其是否可抗人致病真菌，還有待進一步研究。由此可見，內生菌次級代謝產物有助于宿主抵抗病原菌，亦可抗人致病真菌，是抗生素的資源庫[26]。

3.2 抗炎

雷公藤是治療風濕性關節炎的常用中藥，Qi等[16]從其內生曲霉屬真菌次級代謝物中分離發現了具有抗炎活性的物質，且與臨床抗炎藥物吲哚美辛的活性比較無顯著差異。Maharjan等[27]從黃芩根中分離出內生真菌鐮孢菌Fusarium sp. QF001，并在其次級代謝產物中發現了對光敏感的同分異構體，這些化合物可抑制脂多糖誘導的巨噬細胞中NO的產生、抑制促炎性細胞因子的表達，提示其可能是潛在的抗炎藥物。楊志軍等[28]分離的甘草內生細菌JTYB006和JTYB029屬于芽孢桿菌Bacillus.屬、內生真菌JTYF023屬于曲霉屬，其發酵液提取物對二甲苯致小鼠耳腫脹、冰醋酸致小鼠腹腔毛細血管通透性增高均具有緩解作用;進一步研究發現，甘草內生菌JTZB005、JTZB006和JTZB063的次級代謝產物可使痰濁阻肺模型大鼠肺組織中NO、TNF-α、細胞間黏附分子1的含量及環氧化酶2的活性均顯著降低，并顯著升高水通道蛋白AQP1、AQP5的表達水平，提示甘草內生菌的次級代謝產物具有良好的抗炎祛痰作用[29-30]。

3.3 抗腫瘤

1993年，Stierle等[12]從短葉紫杉中分離到1株內生真菌Taxomyces andreanae，其可產生與宿主植物一樣的腫瘤治療劑紫杉醇及相關物質，并在微生物中找到了紫杉醇的合成路徑。美登素（Maytansine）是一種強烈的微管蛋白抑制劑，其抗腫瘤活性為阿霉素的150～300倍，是比較理想的靶向化療藥物，該物質最初被認為是植物中的化合物，但其基本結構與一系列被稱為安薩米托素的細菌產品類似[31]。Kusari等[32]研究指出，寄生于美登木根部皮質區的內生菌是產生美登素的主要來源，其可將安薩米托素P3轉化為美登素，被植物攝取以抵御病原體侵入。Eyberger等[33]從足葉草的根莖中分離出2株真菌，在肉湯培養基中培養4周后發現，其可產生0.5～189 mg/L的鬼臼毒素（Podophyllotoxin），這是一種具有顯著的抗腫瘤作用和抗病毒作用的芳基四氫萘木脂素。Martinez-klimova等[26]從某種植物內生青霉屬菌Penicillium sp. sh18.中發現了1種雜萜化合物，其可通過抑制Wnt信號通路、Wnt/β-連環蛋白（β-catenin）信號通路參與腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移，并誘導腫瘤細胞的耐藥，是介導組織癌變的關鍵通路，提示該雜萜化合物可能具有潛在抗腫瘤活性。腺苷脫氨酶（ADA）是治療淋巴組織增生紊亂和癌癥（如肺癌、結腸癌等）的潛在靶點，Zhang等[34]從20種藥用植物的種子中分離出128種內生菌，并通過光譜測定法檢測其次級代謝產物對ADA的抑制作用，其中旋孢腔菌Cochliobolus sp.的次級代謝產物5-hydroxy-2-hydroxymethyl-4H-pyran-4-one顯示出最強的抑制作用;分子對接結果表明，該化合物與ADA的活性口袋能非特異性結合，是ADA的抑制劑，具有潛在的抗腫瘤活性。麥克歐文文殊蘭的內生不動桿菌Guillouiae的粗提物在12.5、6.25、3.13 ?g/mL的濃度下均可抑制50%惡性膠質瘤細胞株U87MG的生長[35]。Yang等[36]從鉤藤的內生真菌Colletotrichum gloeosporioides的次級代謝產物中分離出9種化合物，其中Cyclo（L-leucyl-L-leucyl）和Breviana-mide F可顯著抑制磷脂酰肌醇3-激酶α（PI3Kα）的活性，其IC50值分別為38.1、4.8 μmol/L。PI3Ks是脂激酶家族成員，在細胞的增殖、存活和遷移中扮演了重要角色，其中PI3Kα是抗腫瘤藥物的重要靶點[37]。申麗等[38]從山麻黃內生真菌Myrothecium roridum LLY固體發酵中分離得到9種化合物，其中化合物3能誘導人肝癌SMMC-7721細胞凋亡（化合物3的IC50為38.0 μg/mL，順鉑的IC50為11.5 μg/mL），且其對SMMC-7721細胞的增殖抑制作用與S期細胞周期阻滯相關。

3.4 抗高血糖

α-葡糖苷酶是一種水解葡萄糖的酶，其抑制劑在糖尿病的治療中被廣泛應用，且α-葡糖苷酶抑制劑具有抗病毒和抗菌活性[39]。Kaur等[39]從牛角瓜內生真菌Allternaria destruens中分離出既可抗菌、又可抑制α-葡糖苷酶的次級代謝產物;該研究還指出，糖尿病患者紊亂的高血糖性免疫系統極易受到感染，故而具有抗菌活性的降血糖藥可能會是更好的治療藥物 。波葉青牛膽及其內生放線菌BWA65均可產生α-葡糖苷酶抑制劑，且BWA65所產生的α-葡糖苷酶抑制劑的活性是其宿主植物的2倍，而無內生菌的組織培養植株幾乎不產生可抑制α-葡糖苷酶的化合物，故提示波葉青牛膽中放線菌是產生α-葡糖苷酶抑制劑的主要來源[40]。Akshatha等[41]從抗糖尿病藥用植物繡球防風和蘿芙木的內生放線菌S. longisporoflavus和Streptomyces sp.次級代謝產物中分離出了α-淀粉酶抑制劑。

3.5 抗寄生蟲

內生菌作為天然產物藥物開發的重要組成部分，研究者對2 700多種內生真菌提取物進行了抗利什曼原蟲活性篩選，結果表明，高達17%的菌株具有抗寄生蟲活性，其中活性最強的菌株屬于蜜環菌科、毛球菌科和羊駝科[42]。從巴西植物中分離的內生真菌可抵抗亞馬遜利什曼蟲，其中11種真菌提取物能抵抗亞馬遜利什曼蟲，其IC50為4.6～24.4 μg/mL[43]。金雞納樹含有的喹啉類衍生物，能與瘧原蟲的DNA結合，抑制DNA的復制和RNA的轉錄，從而抑制瘧原蟲的蛋白合成，可用來治療瘧疾[44]。Maehara等[45]研究指出，在日本和印度栽培的金雞納樹中的內生菌在屬水平上有顯著差異，而日本金雞納幼莖中分離出的3株內生絲狀真菌可產生金雞納生物堿，但其產量較印度金雞納內生菌少很多，且日本金雞納植物中產生的生物堿的含量，特別是奎寧的含量也顯著低于印度金雞納。可見，內生菌可產生與藥用植物相似的成分，且與藥用植物活性成分的含量密切相關。

3.6 其他活性

內生真菌是多種生物活性天然產物的潛在來源，如Phongpaichit等[46]報道了從藤黃屬植物中分離的內生真菌提取物具有抗分枝桿菌、抗病毒、抗氧化、抗增殖、抗細胞毒性等作用。Yuan等[47]從銀杏的根、莖、葉和皮中分離出多種內生菌，發現內生菌能夠產生多種植物化學成分，如黃酮類、萜類和其他新化合物（包括生物堿、小分子有機酸等），這些化合物具有抗病毒、抗心血管疾病、抗微生物等作用。抗氧化劑對于防治癌癥、心臟病、腦卒中、阿爾茨海默病、風濕性關節炎等具有重要的意義，而多種植物內生菌的次級代謝產物具有抗氧化活性[48]。研究者在多種藥用植物中分離出了內生青霉菌，發現了280多種活性次級代謝產物;除抗菌活性外，還發現這些次級代謝產物具有抗腫瘤、抗病毒、抗氧化、抗炎、抗寄生蟲、免疫抑制劑、降糖、減肥、抗纖維化及神經保護等作用[19]。Shah等[20]從光果甘草中分離的內生菌Fusarium solani可產生抗結核作用的化合物。

4 結語

藥用植物中寄生的內生菌具有多樣性特征，每個內生菌又有豐富的次級代謝產物，且相關學者已從內生菌次級代謝產物中發現了許多與宿主植物相同或相似的生物活性物質，主要具有抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗高血糖、抗寄生蟲等藥理活性，其活性甚至要強于宿主植物的活性物質[16-18]。越來越多的研究發現，最初被認為是由宿主植物產生的“植物化學物質”可能是由內生菌產生，或與內生菌密切相關[49]。Ancheeva等[4]指出，內生菌相當于一個取之不盡、用之不竭的天然化合物生產庫。因此，從藥用植物內生菌的次級代謝產物中篩選新的活性成分和先導化合物是一個發現新型化合物和有價值天然藥物的重要途徑，其中抗生素和抗腫瘤活性物質是一類最受關注的活性物質[50]。

目前，植物內生菌次級代謝產物的研究方法一般是基于菌種培養及天然產物分離純化的策略，然而內生菌脫離宿主以后生長很慢，再發酵時合成代謝物的能力很弱，且在傳數代后會發生變異，導致次級代謝產物的變化，給研究帶來很大的困難[31]。而且，植物中同時存在大量內生菌，內生菌之間存在復雜的相互作用關系，體外很難模擬[7]，加之內生菌與宿主的關系及其可能對內生菌次生代謝產物的產生潛能有影響，內生菌中存在與宿主無關的生物合成機制的證據也仍然不充分[51]。

綜上所述，內生菌可從寄主植物中吸取營養并通過新陳代謝等生命活動產生次級代謝產物，這些次級代謝物不但具有與宿主植物相同或相似的生物活性，而且其還具有許多新的生物活性，故藥用植物內生菌的次級代謝產物是龐大的潛在藥用物質資源庫，具有良好的開發前景。然而，目前內生菌離開宿主植物后的培養問題極大地限制了其次級代謝產物的開發，還需要進一步的研究不斷完善。

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（收稿日期：2020-11-29 修回日期：2021-01-08）