阿帕替尼治療晚期非小細胞肺癌療效與安全性的Meta分析

況春麗，李明，鄭泰浩

（重慶醫科大學附屬永川醫院 腫瘤內科，重慶402160）

肺癌是全球發病率及病死率最高、增長速度最快的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）占80%～85%[1-2]。肺癌早期無明顯癥狀，即使有癥狀也因其臨床表現的非特異性而影響診斷的及時性和準確性，故發現時多數為晚期[3]。目前，對驅動基因陽性的晚期NSCLC 一線治療為靶向治療，而對于驅動基因陰性的晚期NSCLC 患者一線治療可選擇含鉑兩藥聯合化療，但較多NSCLC 患者因無法耐受含鉑兩藥聯合方案或耐藥而更換方案。臨床上對一線治療失敗的晚期NSCLC 患者尚無治療標準[4]。阿帕替尼是我國自主研發的一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，對多種實體瘤均有較好的治療效果，紫杉醇/多西他賽也是臨床上常用的紫杉類抗腫瘤藥物[5-6]。本研究采用系統評價的方法評估阿帕替尼對比紫杉醇/多西他賽治療晚期NSCLC 的療效及安全性，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索時間均從建庫至2019年8月，分別于中國知網、維普網及萬方數據庫檢索中文文獻，于PubMed、Cochrane Library 檢索英文文獻。中文檢索詞包括“阿帕替尼”、“紫杉醇”、“多西紫杉醇”、“多西他賽”、“艾坦”及“晚期非小細胞肺癌”，英文檢索詞包括“Apatinib”、“paclitaxel”、“docetaxel”及“advanced non-small cell lung cancer”。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①研究類型為全文發表的隨機對照試驗，語種限定為中文或英文，納入研究單組數＞20 例；②研究對象病理學診斷為明確的非小細胞肺癌患者，并由影像學或其他相關檢查證實為晚期的非小細胞肺癌患者；③干預措施試驗組口服阿帕替尼500～850 mg，1 次/d，對照組靜脈滴入紫杉醇/多西他賽單藥靜脈化療；④療效相關指標為客觀緩解率、疾病控制率，對完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（complete response, PR）、疾病穩定（stable disease, SD）和疾病進展（progressive disease, PD）進行評價，其中客觀緩解率=CR+PR，疾病控制率=CR+PR+SD。同時采用健康狀況評分及生活質量評分進行評估，健康狀況評分采用卡式（KPS）評分評定，生活質量評分采用健康調查簡表（SF-36）進行評定。安全性相關指標包括：骨髓抑制（白細胞減少、血小板減少和貧血），胃腸道不良反應（惡心、嘔吐和腹瀉）、高血壓、蛋白尿、口腔黏膜炎及手足綜合征。排除標準：①回顧性研究；②重要信息不完整的研究（如缺失療效和毒副作用具體數據）；③新聞、個案研究及病例報告。

1.3 信息資料提取

由2 名研究人員獨立進行文獻篩選、數據提取，并對納入的信息進行交叉核對，若遇分歧通過求助第三方討論解決，數據提取的內容主要包括：①納入研究標題、作者、文獻出處及發表日期；②試驗組和對照組年齡、干預措施及試驗實施情況；③研究類型和偏倚風險評估的相關要素；④結局指標及結果。

1.4 文獻質量評價

根據Cochrane 國際協作網進行文獻質量評價，評價內容包括隨機序列的產生、分配隱藏、盲法的實施、退出與失訪情況及其他偏倚。見圖1。

圖1 納入文獻質量評價

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。二分類變量采用比值比（odds ratio, OR＾）或相對危險度（relative risk, RR） 及其95% CI 作為效應統計量。連續型變量采用均數差及其95% CI 作為效應統計量。比較用卡方檢驗，同時結合I2值判斷異質性大小，統計學同質性較好（P＞0.10，I2＜50%）的研究采用固定效應模型進行Meta 分析，而有統計學異質性（P≤0.10，I2≥50%）則采用隨機效應模型進行Meta 分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據制定的檢索策略對相應的數據庫進行檢索，通過閱讀文獻，按納入與排除標準，最終納入9 篇文獻[7-15]，均為隨機對照試驗，共637 例患者，其中試驗組321 例，對照組316 例。見表1和圖2。

表1 納入研究的基本特征

圖2 文獻篩選流程圖

2.2 療效指標分析

2.2.1 客觀緩解率在納入的9 篇文獻中，7 篇文獻[7-12,15]（試驗組260 例，對照組255 例）報道了客觀緩解率，合并納入的7 篇文獻，各研究間異質性檢驗結果為P=0.860，I2=0%。采用固定效應模型，Meta 分析顯示，阿帕替尼組客觀緩解率高于紫杉醇/多西他賽組[OR＾=1.77，（95% CI：1.15，2.72），P=0.009]。見圖3。

圖3 客觀緩解率的Meta分析森林圖

將4 篇紫杉醇對比阿帕替尼的研究[10-12,15]（試驗組170 例，對照組170 例）進行亞組分析，結果顯示阿帕替尼亞組客觀緩解率高于紫杉醇亞組[O R＾=1.76，（95% CI=1.10，2.82），P=0.020]，3 篇多西他賽對比阿帕替尼的研究[7-9]（試驗組：90 例，對照組：85 例）行亞組分析，結果顯示，差異無統計學意義[OR＾=1.80，（95% CI：0.63，5.12），P=0.270]。見圖4。

圖4 客觀緩解率亞組分析的Meta分析森林圖

2.2.2 疾病控制率在納入的9 篇文獻中，7 篇文獻[7-12,15]（試驗組260 例，對照組255 例）報道了疾病控制率，合并納入的7 篇文獻，各研究間異質性檢驗結果為P=0.460，I2=0%。采用固定效應模型，Meta 分析結果顯示，阿帕替尼組疾病控制率高于紫杉醇/多西他賽組[OR＾=2.15（95% CI：1.42，3.24），P=0.000]。見圖5。

圖5 疾病控制率的Meta分析森林圖

將4 篇紫杉醇對比阿帕替尼的研究[10-12,15]（試驗組：170 例，對照組170 例）與3 篇多西他賽對比阿帕替尼的研究[7-9]（試驗組90 例，對照組85 例）分別進行亞組分析，結果顯示，阿帕替尼亞組疾病控制率高于紫杉醇亞組[O R＾=2.35 （95% CI：1.34，4.12），P=0.003]，阿帕替尼亞組疾病控制率亦高于多西他賽亞組[O R＾=1.93 （95% CI=1.06，3.54），P=0.030]。見圖6。

圖6 疾病控制率亞組Meta分析森林圖

2.2.3 KPS 評分3 項研究[12-14]報道了阿帕替尼組對比紫杉醇組治療后KPS 評分情況（試驗組104 例，對照組104 例），各研究間異質性結果為P=0.000，I2=88%，存在異質性。采用隨機效應模型進行Meta 分析結果顯示，阿帕替尼組KPS 評分高于紫杉醇組[均數差=6.84 （95% CI：4.84，8.84），P=0.000]。見圖7。

圖7 KPS評分Meta分析森林圖

2.2.4 SF-36 量表評分2 項研究[12-13]報道了阿帕替尼組對比紫杉醇/多西他賽組治療后SF-36 量表評分情況（試驗組74 例，對照組74 例），各研究間異質性結果為P=0.000，I2=96%，存在異質性。采用隨機效應模型進行Meta 分析結果顯示，阿帕替尼組SF-36 量表評分高于紫杉醇/多西他賽組[均數差=12.67（95%CI：10.19，15.15），P=0.000]。見圖8。

圖8 SF-36量表評分Meta分析森林圖

2.3 安全性指標分析

2.3.1 骨髓抑制6項研究[7-8,11,13-15]（試驗組221 例，對照組216 例）報道了不同治療方案后骨髓抑制發生情況，各研究間異質性檢驗結果為P=0.150，I2=38%。采用固定效應模型，Meta 分析結果顯示，阿帕替尼組骨髓抑制發生情況低于紫杉醇/多西他賽組[RR＾=0.39（95% CI：0.26，0.57），P=0.000]。如圖9。

圖9 骨髓抑制的Meta分析森林圖

2.3.2 胃腸道不良反應6 項研究[7-8,11,13-15]（試驗組221 例，對照組216 例）報道了不同治療方案后胃腸道不良反應發生情況，各研究間異質性檢驗結果為P=0.130，I2=41%，采用固定效應模型，Meta 分析結果顯示，阿帕替尼組胃腸道不良反應發生情況低于紫杉醇/多西他賽組[RR＾=0.50（95% CI：0.33，0.76），P=0.001]。見圖10。

圖10 胃腸道不良反應的Meta分析森林圖

2.3.3 蛋白尿2 項研究[8,11]報道了蛋白尿的發生情況（試驗組75 例，對照組75 例），Meta 分析結果顯示，差異無統計學意義（R R＾=1.80 （95% CI：0.40，8.05），P=0.440）。見圖11。

圖11 蛋白尿的Meta分析森林圖

2.3.4 高血壓2 項研究[7-8]報道了高血壓的發生情況（試驗組65 例，對照組60 例），Meta 分析結果顯示，差異無統計學意義[RR＾=1.90，（95%CI：0.75，4.78），P=0.170]。見圖12。

圖12 高血壓的Meta分析森林圖

2.3.5 口腔黏膜炎2項研究[7,15]報道了口腔黏膜炎的發生情況（試驗組85 例，對照組80 例），Meta 分析結果顯示，差異無統計學意義[RR＾=0.98（95% CI：0.40，2.43），P=0.970]。見圖13。

圖13 口腔黏膜炎的Meta分析森林圖

2.3.6 手足綜合征2 項研究[7-8]報道了手足綜合征的發生情況（試驗組65 例，對照組60 例），Meta 分析結果顯示，差異無統計學意義[RR＾=0.76（95% CI：0.31，1.89），P=0.560]。見圖14。

圖14 手足綜合征的Meta分析森林圖

2.4 漏斗圖

研究間是否具有發表偏倚采用漏圖進行分析。見圖15～18。

圖15 客觀緩解率客觀緩解率的Meta分析漏斗圖

圖16 疾病控制率疾病控制率的Meta分析漏斗圖

圖17 骨髓抑制的Meta分析漏斗圖

圖18 胃腸道不良反應的Meta分析漏斗圖

3 討論

肺癌是目前全球最常見的和致死率最高的惡性腫瘤，2018年全球肺癌新發病例高達209 萬余例，肺癌造成的死亡人數高達176 萬余例，而肺癌的所有類型中NSCLC 占比＞80%[16]。治療晚期非小細胞肺癌常采用含鉑雙藥化療，但是經過相關研究總結發現，以鉑類為基礎的雙藥化療方案5年生存率依然很低，低于5%且不良反應重[17]。紫杉醇及多西他賽均為紫杉類抗腫瘤藥物，其作用機制是促進微管聚合，抑制解聚，阻斷腫瘤細胞的合成，發揮抗腫瘤作用[18-19]。晚期非小細胞肺癌后線亦常采用紫杉醇或多西他賽單藥化療，但有效率低，約16%～27%，預后欠佳，傳統化療已達瓶頸階段。隨著對晚期NSCLC 的研究，靶向治療、免疫治療及抗血管生成治療都有著很大的進展。可通過確定晚期NSCLC 患者的基因突變狀況為患者制定出適合的靶向治療藥物，但在治療10～14 個月后往往會出現疾病進展，而免疫治療因其治療周期長、價格昂貴，導致受眾患者少。20世紀以來，一系列臨床研究證實腫瘤的血管生成是腫瘤發展中的重要過程，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）通路在腫瘤血管生成過程中發揮了重要作用，而在血管內皮細胞生長因子受體 （vascular endothelial growth factor receptor， VEGFR）家族中VEGFR-2 最為重要，被認為與腫瘤血管生成最為相關。VEGF-2 通過激活絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK） 信號通路，促進血管內皮細胞增殖[20-21]。阿帕替尼是我國自主研發的抗血管生成藥物，作為VEGFR2 酪氨酸激酶抑制劑，可抑制VEGF/VEGFR2 信號通路，減少MAPK 形成，從而抑制血管內皮細胞增殖，達到抗腫瘤的作用[22]。目前，阿帕替尼已被中國批準用于晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌的三線治療，其在膽管細胞癌、肝細胞癌、結腸癌及非小細胞肺癌的體內外實驗中也顯示了較強的抗瘤活性，為晚期驅動基因陰性的NSCLC 患者帶來新希望。阿帕替尼和紫杉醇/多西他賽單藥化療在晚期小細胞肺癌患者后線治療過程中都具有一定的臨床療效，但阿帕替尼為口服給藥，給藥途徑方便，患者依從性更佳。

本研究通過對9 篇文獻的10 項結局指標進行Meta 分析，結果顯示，阿帕替尼組的客觀緩解率及疾病控制率顯著高于紫杉醇/多西他賽單藥化療組，且胃腸道不良反應及骨髓抑制發生率明顯低于紫杉醇/多西他賽組。

本研究存在的不足：①漏斗圖提示本研究可能存在發表偏倚，這可能與本研究僅納入公開發表的中英文文獻有關；②本研究納入的文獻較少，多為單中心、小樣本研究，且9 篇文獻均未報道分配隱藏及盲法的具體實施方法，總體文獻質量不高；

綜上所述，阿帕替尼對比紫杉醇/多西他賽單藥化療，其療效及用藥安全性更值得肯定，具有更為顯著的臨床應用價值，但本研究所得結論尚需更多大樣本隨機雙盲試驗加以驗證。