堅持做科研 開出“好藥方”
——記武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授閆衛(wèi)

倪海波

2013年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了3位解開細(xì)胞如何組織其運(yùn)輸系統(tǒng)之謎的科學(xué)家，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的主要運(yùn)輸系統(tǒng)——囊泡運(yùn)輸?shù)恼{(diào)節(jié)機(jī)制”。

每個細(xì)胞都如同一座工廠，制造和輸出著各類分子，這些分子最終會被運(yùn)輸?shù)絿@在細(xì)胞周圍的、被稱為囊泡的一個個小“包裹”中。這3位獲獎的科學(xué)家解開了調(diào)控運(yùn)輸物是如何在正確時間內(nèi)投遞到細(xì)胞中的正確位置的，這對于更多科研學(xué)者理解“貨物”如何以完美的時機(jī)和精確性在細(xì)胞內(nèi)外進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)具有重大意義。

也正是自這一年起，作為人體內(nèi)的一類重要囊泡，外泌體逐漸成為科研熱點。武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授閆衛(wèi)，多年來一直從事腫瘤來源的外泌體對腫瘤免疫的調(diào)控研究。據(jù)閆衛(wèi)介紹，外泌體是一種直徑僅介于30～160nm的EV，內(nèi)含蛋白質(zhì)、mRNA及非編碼RNA等多種活性成分。幾乎所有類型的細(xì)胞都可以分泌外泌體，同時外泌體也廣泛存在于血液、眼淚、尿液、唾液等各種體液中。此外，外泌體更為重要的作用在于，其對腫瘤及免疫代謝疾病有重要的調(diào)節(jié)作用，幾乎可以與任何疾病相關(guān)聯(lián)，也極有可能成為早期腫瘤診斷的標(biāo)記物。因此，近年來外泌體成為疾病標(biāo)志物、疾病機(jī)理、藥物開發(fā)等領(lǐng)域競相研究的創(chuàng)新熱點。

為了搞清楚腫瘤細(xì)胞分泌出外泌體后，是如何對腫瘤微環(huán)境及遠(yuǎn)程器官起到調(diào)節(jié)作用，又是如何進(jìn)一步影響腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移的，閆衛(wèi)所在課題組做了諸多努力，不僅通過探索外泌體活性成分對腫瘤微環(huán)境及各組織器官的調(diào)控機(jī)制，篩選出了對腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移具有重要作用的標(biāo)記物，還根據(jù)篩選出的標(biāo)記物進(jìn)一步設(shè)計出小分子抑制劑，為腫瘤的早期診斷及治療提供了重要的科研基礎(chǔ)。

“要懂得飲水思源”

1987年出生的閆衛(wèi)，人生履歷已經(jīng)很光彩奪目。本科就讀于中國海洋大學(xué)，于2014年在上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所獲得生物化學(xué)與分子生物學(xué)博士學(xué)位。隨后，閆衛(wèi)來到美國貝克曼研究所腫瘤生物學(xué)系進(jìn)行博士后研究，又于2016年追隨博士后導(dǎo)師到加州大學(xué)圣地亞哥分校病理學(xué)系延續(xù)與腫瘤生物學(xué)的研究緣分……

而在求學(xué)過程中，閆衛(wèi)說對自己影響最大的人就是她博士期間的導(dǎo)師，我國著名的生物化學(xué)家與分子生物學(xué)家——王恩多院士。能夠跟隨王恩多院士學(xué)習(xí)，閆衛(wèi)用“幸運(yùn)”來形容。

在上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所讀博期間，閆衛(wèi)一直跟隨王恩多院士的課題組從事生物化學(xué)與分子生物學(xué)研究，主要以氨基酰tRNA合成酶和相關(guān)tRNA為對象，進(jìn)行酶與核酸相互作用方面的研究。在蛋白質(zhì)生物合成過程中，氨基酰-tRNA合成酶是其中不可或缺的關(guān)鍵酶，是催化蛋白質(zhì)生物合成過程中的第一步反應(yīng)，而氨基酰-tRNA合成酶對tRNA的精確識別則進(jìn)一步保證了遺傳信息由核酸傳遞到蛋白質(zhì)的精確性。因此，研究tRNA與氨基酰-tRNA合成酶的相互作用對于蛋白質(zhì)合成的質(zhì)量控制具有極為重要的意義。閆衛(wèi)還特別提到，該研究還可以在人類的疾病防治、改善人類生存環(huán)境等多個方面提供理論依據(jù)和新的思路。

閆衛(wèi)

想要深究人體細(xì)胞的構(gòu)成，蛋白質(zhì)、核酸、脂類等都是不能忽視的基礎(chǔ)物質(zhì)。每個細(xì)胞都有蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)，如果要產(chǎn)生正確的蛋白質(zhì)，就需要正確的“生產(chǎn)原料”和“生產(chǎn)模板”。在王恩多院士的指導(dǎo)和帶領(lǐng)下，博士期間，閆衛(wèi)在氨基酰-tRNA合成酶及其相關(guān)tRNA的研究方面取得多項重要成果。

與導(dǎo)師王恩多院士（右）合影

2012年，閆衛(wèi)所在的課題組在運(yùn)動型支原體無編校結(jié)構(gòu)域的LeuRS的催化機(jī)理方面取得重大收獲，其成果“A naturally occurring nonapeptide functionally compensates the CP1 domain of leucyl-tRNA synthetase to modulate aminoacylation activity”（天然九肽可以替代編校結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)亮氨酰-tRNA合成酶的氨基酰化活力）還刊登在國際著名雜志Biochemical Journal上，不僅為氨基酰-tRNA合成酶（aaRS）的模塊融合進(jìn)化假說提供了直接的證據(jù)，同時也為亮氨酰-tRNA合成酶（LeuRS）轉(zhuǎn)移前編校的分子機(jī)制的研究提供了線索。

在科研上，哪怕一點小小的新發(fā)現(xiàn)都會令閆衛(wèi)欣喜不已，這種“爆炸性”喜悅更是讓她對接下來的研究充滿信心。2013年，在此前研究基礎(chǔ)上，課題組經(jīng)過對LeuRS的進(jìn)一步探究，對其亮氨酸專一結(jié)構(gòu)域（LSD）參與調(diào)節(jié)酶的編校功能及對tRNA的識別有了深入的了解。

在長期的進(jìn)化中，aaRS往往需要通過不斷招募新的結(jié)構(gòu)域，才能保證催化反應(yīng)的效率和專一性。與其他Ⅰ類aaRS特有的結(jié)構(gòu)域相比，LSD鄰近酶的催化活性中心（KMSKS環(huán)）是一種特有的結(jié)構(gòu)域。同時與LeuRS中廣泛存在的氨基酰化結(jié)構(gòu)域相比，編校結(jié)構(gòu)域和tRNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域中很多物種來源的LeuRS中都缺失了LSD。在此前研究發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)上，閆衛(wèi)與課題組成員決定選用具有LSD的EcLeuRS和缺少LSD的MmLeuRS為研究對象。他們通過將LSD與GKDG四肽在兩種酶之間互相替換后，有了驚奇的發(fā)現(xiàn)：盡管對EcLeuRS的氨基酰化功能來說，LSD有著至關(guān)重要的作用，但是來自MmLeuRS的GKDG四肽完全可以功能性地將EcLeuRS的LSD取而代之。相反，如果將EcLeuRS的LSD和CP1同時整合到MmLeuRS中，也能獲得高催化活力的嵌合酶，這在一定程度上模擬了LeuRS的進(jìn)化過程。

閆衛(wèi)進(jìn)一步解釋，通過將LeuRS與LSD整合后，可以加強(qiáng)轉(zhuǎn)移后的編校功能，而其不依賴tRNA的轉(zhuǎn)移前編校功能則被抑制，這也進(jìn)一步揭示了原核生物中LeuRS的LSD的新功能及作用機(jī)制，并使科研者對LeuRS進(jìn)化及其分子內(nèi)大結(jié)構(gòu)域間相互作用有了更深入的認(rèn)識。同時，課題組的研究成果還為aaRS和tRNA同進(jìn)化假說提供了新的實驗證據(jù)。其成果“Leucine-Specific Domain (LSD) Modulates the Aminoacylation and Proofreading Functional Cycle of Bacterial Leucyl-tRNA Synthetase”（亮氨酸轉(zhuǎn)移專一結(jié)構(gòu)域調(diào)控細(xì)菌LeuRS的氨基酰化和編校活力）和Modulation of Aminoacylation and Editing Properties of Leucyl-tRNA Synthetase by a Conserved Structural Module（新的保守的結(jié)構(gòu)域調(diào)控LeuRS的氨基酰化和編校活力）分別在線發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Nucleic Acids Research和J Biol Chem上。

走進(jìn)外泌體的奇妙世界

有時候，走得更遠(yuǎn)，是為了走得更穩(wěn)。經(jīng)過幾年積累，閆衛(wèi)對細(xì)胞生物學(xué)有了濃厚的研究興趣，2014年閆衛(wèi)來到美國希望之城貝克曼研究所進(jìn)行博士后工作，跟隨著名華裔女科學(xué)家Shizhen Emily Wang,使科研的腳步邁向了更遠(yuǎn)的地方。

走得更遠(yuǎn)就意味著會遇到更多的挑戰(zhàn)。閆衛(wèi)對自己的定位是要面向世界生命科學(xué)前沿，圍繞國家生命健康重大需求，應(yīng)對重大疾病、未診斷疾等難題，比如，對腫瘤細(xì)胞的探索。

博士后期間，閆衛(wèi)主要進(jìn)行腫瘤外泌體的研究。雖然直徑只有30～160nm，但這種細(xì)胞外囊泡中聚集了非編碼RNA，其可以通過對腫瘤微環(huán)境和遠(yuǎn)端器官進(jìn)行調(diào)控，從而進(jìn)一步再對腫瘤的發(fā)生進(jìn)行調(diào)控。經(jīng)過一番長期與外泌體的“斗智斗勇”，閆衛(wèi)與研究團(tuán)隊在2018年取得了重大突破，他們發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞來源的外泌體可以重編程腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞的代謝，成果發(fā)表在腫瘤生物學(xué)領(lǐng)域的權(quán)威期刊Nature Cell Biology上。

“說起來，腫瘤細(xì)胞十分狡猾。”閆衛(wèi)介紹說，在腫瘤核心區(qū)域中，由于血管無法到達(dá)該區(qū)域，會導(dǎo)致其經(jīng)常出現(xiàn)“營養(yǎng)不良”，缺乏葡萄糖、谷氨酰胺等營養(yǎng)物質(zhì)，反之代謝產(chǎn)生的廢物則比較多。此時，一旦腫瘤分泌的信號分子進(jìn)入基質(zhì)細(xì)胞，重編程其代謝就會促使它們吸收這些代謝廢物并將其轉(zhuǎn)化為對腫瘤生長有益的物質(zhì)，進(jìn)而運(yùn)輸?shù)侥[瘤細(xì)胞中。而在腫瘤周邊區(qū)域，腫瘤分泌出的外泌體則會充當(dāng)“惡人”角色，促使腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞代謝出營養(yǎng)物質(zhì)，為腫瘤細(xì)胞供足養(yǎng)分，促進(jìn)其生長。閆衛(wèi)團(tuán)隊取得的重大發(fā)現(xiàn)得到了國際同行的認(rèn)可，論文發(fā)表僅兩年時間就已經(jīng)引用超過100次。

而除了作用于“當(dāng)?shù)亍蹦[瘤微環(huán)境外，閆衛(wèi)與團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)了癌癥晚期病人“皮包骨頭”的秘密。閆衛(wèi)表示，腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體還可以進(jìn)入血管中，并隨著血液循環(huán)進(jìn)入骨骼肌，最終造成肌肉蛋白質(zhì)的切割增加，從而導(dǎo)致惡液質(zhì)，久而久之，病人就會越來越消瘦，呈現(xiàn)出“皮包骨頭”的狀態(tài)，這項工作在投稿中。與此同時，閆衛(wèi)還與來自加州理工大學(xué)的諾獎得主David Baltimore實驗室合作，發(fā)現(xiàn)了一種叫作let-7的非編碼RNA能夠在免疫B細(xì)胞中調(diào)控其代謝，進(jìn)而調(diào)節(jié)抗體分泌,相關(guān)成果發(fā)表在代謝領(lǐng)域權(quán)威期刊Cell Metabolism上。

對外泌體研究得越發(fā)深入，閆衛(wèi)就越想弄清楚這種來源于腫瘤或免疫細(xì)胞中的外泌體究竟是怎樣引起腫瘤轉(zhuǎn)移的。因此，2020年回到武漢大學(xué)后，閆衛(wèi)也一直集中于對外泌體怎樣引起腫瘤轉(zhuǎn)移這一問題進(jìn)行研究。

她提到，譬如乳腺癌，一般都會伴隨腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移及肝臟轉(zhuǎn)移等，但在這些轉(zhuǎn)移過程中，作為“先鋒隊員”的外泌體到底有沒有做出貢獻(xiàn)，又做了怎樣的貢獻(xiàn)？“這些都是我們感興趣的問題，而最終目的，是根據(jù)發(fā)生機(jī)制用于腫瘤的診斷和靶標(biāo)治療。”閆衛(wèi)表示。

尋找事業(yè)與家庭的平衡點

2020年9月，完成博士后研究，并在生物化學(xué)與細(xì)胞學(xué)研究領(lǐng)域取得諸多成果的閆衛(wèi)，毅然決定回國。在她看來，做科研一定要能創(chuàng)新、會創(chuàng)新、懂創(chuàng)新，而近年來國內(nèi)科研技術(shù)的不斷更新與飛速發(fā)展也正是閆衛(wèi)所希望看到的。“在國外學(xué)習(xí)與工作的幾年間，我曾因工作回國幾次，幾乎每一次回國都會有新的發(fā)現(xiàn)，無論是科技水平、工作態(tài)度還是人們的生活節(jié)奏，都在瞬息萬變，而這些變化在國外可能很多年都無法體會到。”閆衛(wèi)希望能早一點感受國內(nèi)科研的變化，也希望能為國家的生物細(xì)胞研究出一份力。

由于當(dāng)時丈夫在美國路易斯安那州州立大學(xué)免疫學(xué)系擔(dān)任助理教授，她便只身一人帶女兒踏上回國路，來到武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院任職。“相比國外，我更看好國內(nèi)的科學(xué)研究前景。”簡單的一句話說完，閆衛(wèi)眼中滿是對未來的憧憬。

回國之路水到渠成，然而，獨自一人帶著孩子回國搞科研并不是一個容易的決定。“選擇帶孩子回國，說實話做這個決定挺難的。”對于女性科研工作者而言，家庭與工作永遠(yuǎn)是橫亙在她們面前的問題，就如同天平的兩端，“顧得了這頭就顧不了那頭”，要尋找兩者間的平衡點難上加難。閆衛(wèi)還記得在臨產(chǎn)前幾天，她仍是窩在實驗室里忙碌，而生產(chǎn)后也絲毫沒有耽誤工作，僅僅一個月后，她就又投入緊張的科研工作中。如今，回想過去在美國學(xué)習(xí)與工作的幾年，閆衛(wèi)直言最大的收獲就是從博士后導(dǎo)師Emily身上學(xué)習(xí)到的獨立性。無論是科研還是生活，遇到各種難題，閆衛(wèi)都能獨當(dāng)一面，這也為她回國后的研究之路奠定了堅實的基礎(chǔ)。

“武漢大學(xué)對我的研究給予了很大力度的支持，平臺、人員、經(jīng)費(fèi)都面面俱到。”有了各種“裝備”，站在科研戰(zhàn)場上的閆衛(wèi)信心滿滿。同時，她也慢慢找到了家庭與工作的平衡點，一面兼顧科研，一面照顧孩子，真正做到了工作與生活兩不誤。如今，她也有了更加明確的研究任務(wù)與目標(biāo)——尋找腫瘤標(biāo)記物。她提到，其實腫瘤具有很大的隱秘性，往往隱藏很深且不易被發(fā)現(xiàn)，即使發(fā)現(xiàn)后，一旦進(jìn)行穿刺時還會容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，這就需要找到具有普適性的腫瘤標(biāo)記物。雖然很難，但閆衛(wèi)表示，她與研究團(tuán)隊已經(jīng)以RNA為入口，正在尋找這一標(biāo)記物。“希望能盡快找到，以便幫助癌癥病人在早期或中期時就及時被篩查出，并能進(jìn)一步設(shè)計出對應(yīng)的治療藥物。”

除了在科研上盡心盡力，培養(yǎng)學(xué)生方面，閆衛(wèi)同樣義不容辭。在她看來，熱愛比什么都重要，為此她常常給學(xué)生講一些科研前輩的奮斗經(jīng)歷。“我始終認(rèn)為，做學(xué)問首先要熱愛，沒有熱愛是堅持不下去的。”而只有堅持到底，才能開出“好藥方”。閆衛(wèi)還特別提到，除了對科研的熱忱，不可或缺的還有好奇心，要做到真正為探索科學(xué)問題而做研究。

在閆衛(wèi)心中，這是做科研最好的時代。而身為一名細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域的青年科研工作者，她深知自己肩上的擔(dān)子有多重，無數(shù)個夜晚她都在實驗室加班加點，無數(shù)個假日她舍棄了與孩子團(tuán)聚的時光，為的只是那份責(zé)任心，那份心中對科研的抱負(fù)。面對未來，閆衛(wèi)能想到的仍是要腳踏實地，不忘初心，聚焦世界科技前沿，為守衛(wèi)人民健康出一份力。