侵襲性非霍奇金淋巴瘤與多發淋巴結轉移癌18F-FDG PET/CT 淋巴結紋理特征比較

張加男，金志誠，于 瞡

（大連醫科大學附屬第二醫院核醫學科，遼寧 大連 116023）

非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）是一組起源于淋巴結和（或）其他淋巴組織的具有高度異質性的惡性腫瘤，侵襲性NHL 惡性程度高、進展速度快、代謝旺盛，其受累淋巴結與轉移癌性淋巴結具有相似的影像特征。由于兩者的生物學特性、治療方式及預后顯著不同，鑒別診斷具有重要價值。18F-FDG PET/CT 顯像提供的形態和代謝方面的信息有助于NHL 和多發淋巴結轉移癌的鑒別，但有一定的重疊[1]。醫學圖像紋理分析給臨床提供了許多肉眼無法識別的信息，可用于疾病診斷、病理學特征分析及預后評估等[2-5]。筆者回顧性分析了經病理確診的59 例侵襲性NHL 和66 例多發淋巴結轉移癌患者的淋巴結紋理參數，評估其對兩者的鑒別診斷價值。

1 資料與方法

1.1 資料

回顧性連續收集2017 年7 月—2021 年6 月在本院接受18F-FDG PET/CT 檢查的患者。納入標準：①均經病理組織學檢查確診，確診時間為PET/CT檢查前或檢查后1 月內；②患者在同一設備上行PET/CT 檢查，顯像前空腹血糖低于11.0 mmol/L，圖像質量滿足后處理要求。排除標準：①檢查前接受過放療、化療等抗腫瘤治療；②其他惡性腫瘤病史；③受累淋巴結所屬區域其他疾病或手術史。

共59 例侵襲性NHL 患者及66 例多發淋巴結轉移癌患者納入研究。59 例（87 個淋巴結）侵襲性NHL 患者中，男27 例，女32 例，年齡26～84 歲，中位年齡64.0（56.0，67.0）歲，包括彌漫性大B 細胞淋巴瘤49 例，ⅢB 級濾泡性淋巴瘤3 例，ALK+間變性大細胞淋巴瘤2 例，套細胞淋巴瘤、結外NK/T 細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞淋巴瘤、外周T 細胞淋巴瘤（非特殊類型）及原發縱隔大B 細胞淋巴瘤各1例。66 例（97 個淋巴結）多發淋巴結轉移癌患者中，男39 例，女27 例，年齡33～80 歲，中位年齡62.0（50.8，68.0）歲，包括肺癌28 例，卵巢癌6 例，食管癌5 例，胃癌5 例，宮頸癌4 例，乳腺癌3 例，鼻咽癌3例，腎癌2 例，扁桃體癌、膽囊癌、肝癌、尿道癌、前列腺癌、舌癌、輸卵管癌、下咽癌、子宮內膜癌及縱隔神經內分泌癌各1 例。本研究通過大連醫科大學附屬第二醫院倫理委員會審批，免除簽署知情同意書，批準文號為大醫二院倫快審2021 年074 號。

1.2 方法

1.2.1 顯像設備與采集條件

采用Philips Ingenuity TF PET/CT 掃描儀，18FFDG 由日本住友HM-10 回旋加速器和派特（北京）化學合成模塊生產、合成，放化純度＞95%。患者禁食≥6 h，安靜狀態下注射18F-FDG 3.7～5.55 MBq/kg，無光照室內靜臥休息60 min，排空膀胱后行PET/CT顯像，掃描范圍從顱底至大腿中上段。先行CT 掃描，采集條件：電壓120 kV，電流90 mA，轉速0.75 s/周，矩陣512×512；然后行PET 顯像，采集條件：矩陣144×144，每個床位采集1 min，共采集8～10 個床位。PET 圖像經衰減校正、OSEM 重建后，與CT 圖像一同傳到圖像處理工作站行同機融合。

1.2.2 圖像分析與紋理特征提取

由兩位高年資核醫學診斷醫師盲法閱片，在PET/CT 融合圖像上選擇短徑大于10 mm 的淋巴結行紋理分析。在多個淋巴結受累的情況下，選擇受累淋巴結中最大的1～2 個，若有異議需協商取得一致。采用MaZda 軟件（Version 4.6，http://www.eletel.p.lodz.pl/mazda/）行圖像后處理，將病灶最大層面以BMP 格式傳到MaZda 軟件，由兩位醫師分別進行感興趣區（Region of interest，ROI）勾畫及紋理特征篩選分析（圖1，2），勾畫ROI 前將圖像規范化以減小偏差。MaZda 軟件使用6 種分析方式：直方圖、絕對梯度、游程矩陣、共生矩陣、自回歸模型和小波轉換，每一個病灶均提取到275 個紋理特征。特征向量降維算法包括費希爾算法（Fisher，F）、分類錯誤率+平均相關系數算法（POE+ACC，PA）和交互信息算法（MI），每種算法自動篩選出10 個最具鑒別意義的紋理參數。最大標準化攝取值（Maximum standardized uptake value，SUVmax）測定選取淋巴結放射性濃聚程度最高的層面。

圖1 女，84 歲，彌漫性大B 細胞淋巴瘤。圖1a：PET/CT 融合圖像示受累淋巴結（紅箭）；圖1b：淋巴結感興趣區勾畫（紅箭）。圖2 女，38 歲，尿道癌多發淋巴結轉移。圖2a：PET/CT 融合圖像示轉移淋巴結（綠箭）；圖2b：淋巴結感興趣區勾畫（綠箭）。Figure 1.A 84-year-old woman with diffuse large B-cell lymphoma.Figure 1a:PET/CT fused image shows the involved lymph node(red arrow);Figure 1b:Lymph node ROI outline (red arrow).Figure 2.A 38-year-old woman with urethral carcinoma and multiple lymph node metastasis.Figure 2a:PET/CT fused image shows the involved lymph node (green arrow);Figure 2b:Lymph node ROI outline(green arrow).

1.3 統計學分析

應用MaZda 軟件包中的B11 軟件對篩選出的紋理參數進行判別分析，判別方法包括原始數據分析（Rraw data analysis，RDA)、主成分分析（Principal component analysis，PCA）、線性判別分析（Linear discriminant analysis，LDA）和非線性判別分析（Nonlinear discriminant analysis，NDA）。判別結果以誤判率（R）表示，定義為誤判病灶數與總病灶數的比值。

統計學分析采用SPSS 25.0 軟件，以P＜0.05 為差異有統計學意義。符合正態分布的計量資料用均數±標準差（）表示，兩組比較采用獨立樣本t 檢驗。不符合正態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，兩組比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數資料用頻數表示，組間比較采用卡方檢驗。采用受試者工作特征（Receiver operator characteristic，ROC）曲線預測紋理分析的診斷效能，計算各紋理參數的敏感度、特異度、截斷值及曲線下面積（Area under curve，AUC）。采用組內相關系數（Intraclass correlation coefficient，ICC）對兩名醫師紋理參數測量結果進行一致性檢驗。

2 結果

2.1 一致性檢驗結果

兩組患者在年齡（Z=-0.74，P=0.46）、性別（χ2=2.22，P=0.14）上的差異無統計學意義。兩名醫師測量PET/CT 圖像紋理參數的ICC 為0.87～1.00，說明這些紋理參數均具有良好的觀察者間一致性。

2.2 紋理參數判別分析結果

應用B11 軟件提供的4 種判別分析方法分別與3 種不同降維算法組合鑒別侵襲性NHL 與多發淋巴結轉移癌的最小誤判率結果見表1。各種組合鑒別侵襲性NHL 與多發淋巴結轉移癌的效能不同，3 種降維算法分別聯合NDA 判別分析的誤判率均＜20%，控制在良好范圍內，其中PA+NDA 組合鑒別診斷的誤判率最低，為11.41%（21/184）。

表1 不同降維算法與判別方式組合鑒別侵襲性NHL 與多發淋巴結轉移癌誤判率比較

2.3 兩組患者紋理參數及SUVmax 比較

根據誤判率優化組合篩選出10 個紋理特征參數：方差（Variance），梯度峰態（Gradient kurtosis，GrKurtosis），游程長度不均勻性水平方向（Horizontal-run length nonuniformity，Horzl_RLNonUni），短游程補償垂直方向（Vertical-short run emphasis，Vertl_ShrtREmp），長游程補償45°方向（45dgr_long run emphasis，45dgr_LngREmph），3 個差分方差（Difference variance，DifVarnc）（S（5，0）DifVarnc、S（3，0）DifVarnc、S（4，0）DifVarnc），參數θ3（Parametr θ3，Teta 3），高頻子帶HH 區域中小波變換系數的能量，其中二級小波分解區域為第三部分（Energies of wavelet transform coefficients in sub-bands HH，with subsampling factor s=3，WavEnHH_s-3）。將10個最優紋理參數及SUVmax 進行組間比較，結果見表2。除GrKurtosis、45dgr_LngREmph 外，其余8 個紋理參數及SUVmax 組間比較差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表2 侵襲性NHL 與多發淋巴結轉移癌患者受累淋巴結紋理參數及SUVmax 比較

2.4 紋理參數及SUVmax 的鑒別效能

將篩選出的10 個紋理參數及SUVmax 進行ROC檢驗（表3，圖3），除GrKurtosis、45dgr_LngREmph 外，其余參數均具有鑒別診斷價值，其中Variance、Vertl_ShrtREmp、S（5，0）DifVarnc、S（3，0）DifVarnc、S（4，0）DifVarnc、Teta 3 及WavEnHH_s-3 7 個紋理參數在ROC 曲線上均呈正相關，Horzl_RLNonUni呈負相關，AUC 值分別為0.614、0.649、0.858、0.850、0.854、0.656、0.743、0.828，其中S（5，0）DifVarnc、S（3，0）DifVarnc、S（4，0）DifVarnc 及Horzl_RLNonUni的敏感度、特異度均高于或等于SUVmax。

圖3 10 個紋理特征鑒別侵襲性NHL 與多發淋巴結轉移癌的ROC 曲線。Figure 3.ROC curve of 10 texture features for differentiating aggressive NHL from multiple lymph node metastasis.

表3 紋理參數及SUVmax 對侵襲性NHL 與多發淋巴結轉移癌的鑒別效能

3 討論

NHL 約占所有淋巴瘤的80%～90%，以無痛、進行性淋巴結腫大為主要特征，其中侵襲性者代謝程度較高，與多發淋巴結轉移癌具有相似的臨床和影像表現，早期鑒別有一定困難。常規影像學手段（如CT、MRI 等）主要依據病灶的形態、結構等進行鑒別，如侵襲性NHL 受累淋巴結多為腎形、密度較均勻、壞死少見、邊界清晰、受累范圍廣且不遵循淋巴引流途徑等，而轉移癌性淋巴結多為類圓形或不規則形、密度多不均勻、缺血壞死常見、邊界模糊、分布相對局限且常沿淋巴引流途徑轉移等[1]，但上述征象常有重疊，臨床應用有一定局限。

PET/CT 能同時提供形態結構和功能代謝方面的信息，在淋巴瘤的診斷、分期和療效評估中具有重要價值[6-8]，一定程度上彌補了常規影像學檢查的不足。文獻報道[1]NHL 和轉移癌性淋巴結代謝程度均較高，本研究進一步顯示侵襲性NHL 組受累淋巴結SUVmax 顯著高于多發淋巴結轉移癌組，AUC 為0.733，提示具有鑒別價值。本研究中淋巴結多發轉移癌的淋巴結SUVmax 高于文獻報道[1]，可能與所包含病例惡性腫瘤組成不同有關。SUVmax 是PET/CT最常用的診斷參數，對鑒別侵襲性淋巴瘤與惰性淋巴瘤、轉移性淋巴結與非轉移性淋巴結有著較高的參考價值[9-10]。然而，由于惡性腫瘤的異質性，SUVmax僅反映圖像中單個像素的代謝程度，并不能完整的反映腫瘤內部各種復雜的信息，不能代表病灶的整體情況，僅依靠SUVmax 鑒別侵襲性NHL 和多發淋巴結轉移癌效果并不理想。

紋理分析是近年來出現的一種評估醫學圖像中腫瘤內部異質性的工具，是一種描述體素、像素間灰度強度關系及其在圖像中的位置關系的數學算法，能夠提供肉眼所不能發現的圖像細節信息。目前認為紋理分析可以提取組織的微觀特征和信息，反映病變內部空間分布的細微差異，從而為臨床區分不同組織及不同生理、病理過程等提供依據。PET/CT融合圖像的紋理分析能更全面反映病變的形態結構、功能代謝和腫瘤異質性的差異，在淋巴瘤鑒別診斷、療效判斷及預后評估等方面具有一定作用[11-13]，本研究進一步探討18F-FDG PET/CT 圖像紋理特征在侵襲性NHL 與多發淋巴結轉移癌鑒別中的應用價值。

本研究基于紋理分析對18F-FDG PET/CT 圖像進行紋理特征的提取，研究結果顯示部分紋理參數在侵襲性NHL 組與多發淋巴結轉移癌組存在顯著差異，其中S（5，0）DifVarnc、S（3，0）DifVarnc、S（4，0）DifVarnc、Horzl_RLNonUni 鑒別效果優于SUVmax，且敏感度及特異度均較高，AUC 為0.858、0.850、0.854、0.828，提示18F-FDG PET/CT 融合圖像的紋理參數與SUVmax 值聯合應用可以更好的鑒別侵襲性NHL 與多發淋巴結轉移癌。盡管有許多結構及功能圖像的紋理特征可用于腫瘤的鑒別診斷、療效判斷及預后評估，但對于腫瘤的生物學基礎與紋理特征之間的關系尚不清楚。通常認為PET/CT 紋理參數的差異是由腫瘤內不同組織成分的分布性差異所決定的，可能提供有關腫瘤類型和腫瘤微環境的相關信息[14]。差分方差反映紋理周期，其值越大，圖像紋理越密集。游程不均勻性反映圖像的均勻程度，其值越大，圖像越不均勻、越粗糙。本研究發現侵襲性NHL 組的3 個差分方差參數（S（5，0）DifVarnc、S（3，0）DifVarnc、S（4，0）DifVarnc）均大于多發淋巴結轉移癌組，而游程不均勻性（Horzl_RLNonUni）小于多發淋巴結轉移癌組，可能與兩者病理特征有關。侵襲性NHL 惡性程度較高，鏡下細胞密集，不規則血液供應類型少見，不易發生壞死，腫瘤細胞多分布均勻；而轉移癌性淋巴結內腫瘤細胞排列失去原有規律，與原發病灶細胞排列相似，由于生長旺盛，淋巴結中心部位易發生缺血壞死[1，15]。本研究中侵襲性NHL 組與多發淋巴結轉移癌組雖然在18F-FDG PET/CT 圖像上淋巴結形態與代謝特征有許多相似之處，但其紋理參數卻有著較大的差異，紋理分析提供的肉眼無法識別的定量紋理特征，彌補了SUVmax 僅反映圖像中單個像素內腫瘤的代謝信息這一不足，是兩者間鑒別很有潛力的輔助診斷技術。本研究納入的淋巴結數量不多，且兩組內不同種類的腫瘤紋理特征可能有較大差異，需要更多的研究來證實其在臨床工作中的應用價值。