APN、FGF21與高血壓的相關性研究進展

潘征 劉燕

【關鍵詞】 高血壓;APN;FGF21;脂肪因子

中圖分類號：R544.1?? 文獻標志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.03.015

高血壓可引起心、腦、腎等靶器官發生嚴重并發癥，造成致殘率、致死率升高，嚴重威脅人類健康。國內目前約有高血壓患者2.45億[1]，但高血壓發生發展的機制尚未明了，涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）激活，交感神經系統（SNS）紊亂、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、氧化應激、炎癥反應、內皮細胞功能紊亂、免疫等方面，是遺傳和環境等多因素相互作用、相互影響的結果[2]。以往人們將脂肪組織僅當成一個儲能器官，近年來的研究顯示它還是一個極為重要的內分泌器官，合成并分泌多種脂肪因子，其中脂聯素（adiponectin，APN）、成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）因發現與高血壓等心血管疾病的發生發展有關，且有保護效應，越來越受到關注。現就APN、FGF21與高血壓的相關研究做一簡要綜述。

1 APN

1.1 概述

APN其實1995年就已經在幼鼠脂肪細胞中被發現了，曾經被稱為Acrp30、AdipoQ、APM1、GBP28等，1999年才由Arita等正式命名為APN。由位于染色體3q26基因編碼的人類APN翻譯后修飾成三聚體、六聚體和多聚體等形式存在于血漿中，是一種由244個氨基酸組成的蛋白質，分子量約為30 kDa，多聚體是其發揮生物學作用的主要形式。作為脂肪組織分泌最豐富的因子，APN在血漿中大量存在，濃度在3～30 μg/mL之間，占血漿總蛋白的0.01%～0.05%[3]。除脂肪組織外，在心肌細胞、骨骼肌細胞、上皮細胞、肝細胞、成骨細胞以及胎盤組織中也有APN的表達[4]，其表達似乎部分受脂肪形成中關鍵轉錄因子的調節。APN需結合并激活特異性受體發揮作用，主要受體有脂聯素受體1（AdipoR1）、脂聯素受體2（AdipoR2）和T-鈣黏蛋白（T-cadherin），其中AdipoR1主要表達于肌肉組織和內皮細胞中，AdipoR2主要表達于肝臟，T-cadherin則主要表達于心肌細胞、血管平滑肌細胞和內皮細胞中， T-cadherin在心血管系統的高度表達，也提示APN具有保護心血管的作用。APN的生理作用多樣，主要包括改善胰島素敏感性、抗炎、抗纖維化、保護血管、調控食物攝取和能量消耗等[3]。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）是APN的兩個主要下游信號。受體分布的組織特異性和配體交互作用的差異實現了APN精確調節相關而有差別的生理作用[5]。

1.2 APN與高血壓

人們很早就在臨床中觀察到成人血液循環中APN濃度與血壓水平密切相關，雖然高血壓、胰島素抵抗和血漿APN濃度之間的關系存在爭議，但大多數研究顯示，與正常血壓人群相比，高血壓前期、高血壓患者血清APN濃度降低，尤其是非杓型高血壓和有高血壓家族史的患者或伴有胰島素抵抗[6]和肥胖/超重人群，APN是高血壓的獨立危險因素，低APN血癥與高血壓的發生、發展及靶器官的損傷有關[7～11]，低APN血癥是高血壓的新預測因子。眾所皆知，肥胖是血壓升高的重要危險因素，肥胖不僅僅是BMI的增高，更重要的是脂肪的分布。雖然有研究[12]顯示APN對高血壓的保護作用與脂肪分布無關。但一項以肥胖女性為對象的研究[13]則發現，較高平均動脈壓的女性皮下脂肪組織中APN的mRNA表達水平明顯較高。這似乎可解釋為內臟脂肪組織對脂肪因子的產生和分泌至關重要，在肥胖相關高血壓的發展中發揮作用[14]，腹型肥胖危害更大。血壓與APN的關系在兒童和青少年中同樣也被觀察到[15]，另有一項研究除提示兒童APN的血清水平與高血壓呈負相關外，還發現與肥胖無關[16]。另外，除了原發性高血壓，血清APN水平也與妊娠高血壓綜合征有關并參與了其蛋白尿的發展[17]。總之，APN在調節血壓方面起著非常重要的作用，APN與血壓高的關系可能涉及多個方面的機制，包括胰島素抵抗、SNS激活和RAAS激活等。

臨床研究和動物實驗證明，APN對血壓具有保護作用，多年來人們一直致力于探索APN防治高血壓的方法。然而應用APN及其類似物降壓并不理想，PATHAK等[18]提議充分考慮性別、年齡和疾病，謹慎使用APN定向療法。在提升內源性APN方面，一項針對肥胖兒童為期6個月的研究顯示，生活方式干預可使血壓和體重減輕顯著改善，同時伴隨著APN顯著升高[19]。其他補充輔酶Q10、噻唑烷二酮類藥物、降壓藥和降脂藥等提升效果并不確切。中藥增加內源性APN值得期待，鎮肝熄風湯、粗壯女貞苦丁茶、黃連解毒湯、復方鉤藤降壓片等研究提示可升高血清APN含量。在作為疾病診斷生物標志物方面APN亦是有爭議，但最近有研究進一步提出血中總脂聯素而不是HMW脂聯素與治療的高血壓患者心血管事件發生率獨立相關，強調總脂聯素是高血壓心血管預后的重要預測指標[20]。

2 FGF21

2.1 概述

自小鼠胚胎組織發現并分離出FGF21已近20年。人類FGF21屬是成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factors，FGFs）超家族中的FGF19亞家族（包括FGF19、FGF21和FGF23），由位于染色體19q13.33基因編碼的FGF21是一種具有激素樣作用的多功能多肽，分子量約22.3 kDa，含有209個氨基酸。FGF21在許多組織器官都有表達，主要是肝臟、胰腺、睪丸和棕色脂肪等，其次是心臟、主動脈和肺。循環中的FGF21來源于肝臟。肝臟FGF21的表達主要受過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）調控，而在脂肪細胞中受過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）調控[21]。FGF21通過與FGF受體1（FGFR1）和β-klotho結合發揮其代謝作用。FGF21的主要生理功能有調節糖脂代謝和維持能量平衡，此外還具有抗炎、抗氧化等作用。FON TACER等[22]在對成年小鼠成纖維細胞生長因子系統的綜合表達的研究中發現有趣的現象，即FGF21在心臟和主動脈的表達只是中等程度水平，但與FGF21功能密切相關的β-klotho在主動脈中表達豐富，于是提出FGF21可能影響血管生理。

2.2 FGF21與高血壓

對FGF21的研究多集中在糖脂代謝、肥胖、糖尿病，鑒于肥胖、糖尿病等代謝性疾病與高血壓的密切關系，近年學者們開始關注FGF21水平與高血壓的關系，研究顯示，循環FGF21水平與血壓升高顯著相關[23～24]，但兩者之間的因果關系及潛在作用尚未闡明，可能與FGF21改善胰島素抵抗和影響壓力反射傳入途徑等有關。新近研究[25]表明，FGF21激活血管緊張素轉換酶2（ACE2）-血管緊張素（1-7）軸，保護血管緊張素Ⅱ誘導的高血壓，這提示FGF21還可通過影響RAAS調節血壓。FGF21還通過壓力反射傳入回路在與代謝紊亂相關的高血壓中起關鍵作用。血壓和高血壓的發病率有性別差異，一項研究[26]證實，FGF21可通過壓力反射傳入功能改善自發性高血壓大鼠的血壓，而且對雌鼠的影響更明顯，提示FGF21對血壓的影響也是有性別差異的。FGF21還可預防高血壓所致心肌纖維化，在高血壓期間，全身性和心臟產生的FGF21都會被誘導并作用于心臟，避免高血壓性心臟病的發生[27]。

3 APN與FGF21的關聯

盡管FGF21在許多組織中都有產生，但FGF21的主要來源是脂肪組織[28]，而APN又是脂肪組織分泌最多的脂肪因子。既往研究通過藥理或遺傳學方法或結合重組蛋白給藥等方式使循環中的FGF21或脂聯素升高，已證實了在減輕肥胖、降低胰島素抵抗和高血糖癥等多方面的有益效果。同樣作為是脂肪因子，脂聯素與FGF21在心臟代謝疾病保護作用方面存在相似之處，且存在正相關性。2013年有研究證實FGF21能高效地刺激嚙齒動物APN的產生，APN是FGF21的下游效應子，FGF21依賴于APN來發揮其血糖和胰島素增敏作用，提出了“FGF21-脂聯素-神經酰胺軸”的概念[29]。2016年HUI等[30]通過研究“FGF21-脂聯素軸”對能量代謝和血管穩態的影響進一步用小鼠證實了FGF21與APN的關系。然而病理條件下，這兩種脂肪因子之間的相互關系卻并不那么直接。人們在人和動物身上都發現超重/肥胖、代謝綜合征、高血壓等狀態下存在血清FGF21水平的升高，而APN的循環水平降低。這種矛盾現象產生原因目前尚未清楚。2010年FISHER等[31]首次提出“FGF21抵抗”概念，其間更有學者[32]認為FGF21抵抗與胰島素抵抗類似，會危害人類健康并加速衰老過程。但由于實驗背景等因素“FGF21抵抗”的概念一直存在爭議。GUO等[33]研究表明FGF21可以通過APN依賴和非依賴途徑發揮作用，在APN依賴途徑時兩者表現出一定的相關性。在APN非依賴途徑中，APN與FGF21水平出現分離現象，可能的機制為APN還受其他許多因素的調節，如促炎細胞因子、氧化應激、刺激所受體應激。另外內源性FGF21失活酶的存在也可能是原因之一[34]。

綜上所述，APN、FGF21與高血壓有密切的聯系，可能用于預測高血壓的發生發展與預后，也可能用于高血壓的防治，然而它們與高血壓關系的機制仍不清楚，值得進一步研究闡明。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-12-01 修回日期：2020-12-15）

（編輯：潘明志）

基金項目：廣西衛生健康委員會自籌經費科研課題（Z20201440）

作者簡介：潘征，男，副主任醫師，醫學學士，研究方向：心血管疾病基礎與臨床。E-mail： 13977685871@139.com

[本文引用格式]潘征，劉燕.APN、FGF21與高血壓的相關性研究進展[J].右江醫學，2021，49（3）：229-232.