基于SAS/AF的腫瘤臨床試驗有效性分析的可視化與自動輸出*

南京醫科大學公共衛生學院生物統計學系(211166) 黃家俊 仲子航 楊 旻 周佳薇 倪森淼 于全驥 耿 正 蔡麗馨 賀志強 柏建嶺 于 浩

【提 要】 目的 探討腫瘤臨床試驗中有效性統計分析的可視化。方法 該研究基于SAS圖形模板語言(GTL)構建后端宏程序，利用SAS/AF模塊構建前端用戶界面并調用基于GTL的SAS宏程序，實現了腫瘤臨床試驗中常見有效性統計分析的可視化以及自動化輸出。因為SAS是臨床試驗的推薦程序，因此SAS軟件的可視化對于臨床試驗研究有較好的應用價值。結果 應用可視化系統自動輸出腫瘤臨床試驗中常見的有效性分析的圖形包括生存曲線、瀑布圖、泳道圖、森林圖等。結論 結合SAS/AF模塊以及基于GTL語言的SAS宏程序，可以構建低門檻、操作簡便的定制化繪圖程序，實現腫瘤臨床試驗中常見的有效性統計分析的可視化以及自動化輸出，提高統計繪圖工作的效率。

在腫瘤臨床試驗的統計分析報告中，單純的統計表格往往難以直觀地展現整個試驗的流程以及每個受試者在試驗過程中的具體情況。統計圖形則可以彌補這一不足，突出臨床試驗中的重要信息，并豐富統計分析報告的內容[1]。

盡管目前存在著種類豐富的統計軟件，例如R、Excel、SPSS等，但在臨床試驗中，無論是我國的國家藥品監督管理局還是美國的FDA都推薦使用SAS軟件進行統計分析。因此在可視化軟件的選擇上，SAS存在著一定的優勢。此外，使用SAS繪圖不需要將分析數據集導出或調用不同的軟件接口進行數據傳輸，其可以在統計分析的同時對數據集進行繪圖操作。這不僅降低了出錯的可能性，還可以使整個分析報告的圖形格式趨于統一。同時，SAS軟件的功能完備，結合SAS宏、AF模塊、GTL語言等各項功能及模塊，可以實現自動化較高的統計繪圖，這極大地降低了統計分析人員的工作量、提高了統計分析效率。本文主要針對腫瘤臨床試驗有效性分析中的常見圖形，包括生存曲線、瀑布圖、泳道圖、森林圖，應用SAS/AF模塊、圖形模板語言和宏程序，構建應用程序，從而實現可視化與自動化輸出。

原理與方法

1.SAS/AF模塊

SAS/AF(applications facility)軟件模塊是一種構建企業級應用程序的工具，其擁有交互式的開發環境、豐富的面向對象的類集，可以快速開發并部署可利用其他SAS軟件產品的可移植GUI應用程序。AF模塊主要包括兩個主要的組成部分：框架(frames)和SAS組件語言(SAS component language，SCL)[2]。其中，框架是一個包含不同元素(例如字段、按鈕和表)的應用程序窗口[3]。SCL是控制SAS/AF應用程序的編程語言，可以較好地豐富和擴展AF組件的功能。

(1)SAS/AF開發環境的構建及主要窗口

SAS提供了多種方法創建框架，包括程序命令方式和窗口操作方式。程序命令方式一般使用PROC BUILD過程或SAS的命令創建框架。例如運行PROC BUILD C=AFDEV.PLOTS.KMPLOT.FRAME；RUN；即可在AFDEV邏輯庫下的PLOTS目錄新建KMPLOT框架[4]。窗口操作方式一般在SAS資源管理器界面進入邏輯庫，右擊空白處選擇新建目錄，隨即進入該目錄新建所需框架。

SAS/AF開發環境包括4個主要的窗口：框架、組件窗口、屬性窗口以及SCL源代碼窗口[5]。框架是應用程序的用戶界面，組件窗口列出了可以添加到框架中的組件，屬性窗口可以查看和編輯框架上已有組件的屬性。SCL源代碼窗口是一個可編輯程序代碼的文本編輯器，SCL代碼可以賦予框架更多靈活的功能，增加應用程序的實用性[6]。

圖1 SAS/AF開發環境及主要窗口

(2)AF應用程序開發的基本流程

AF程序的構建需要熟悉開發環境的主要窗口及其功能，其通常包括以下步驟：

①創建框架并向其中添加組件。

創建AF框架并在框架左側的組件窗口選擇需要的組件(控件或者模型)。控件是顯示在界面上的程序組件，如：按鈕、復選框、輸入框等。模型是作用于控件后臺的功能，選擇模型直接拖動到特定控件上建立連接以實現其特定的功能[7]。

②修改組件的屬性。

右鍵指定的組件打開屬性窗口以修改屬性。常用的屬性包括組件的外觀特點、默認值以及功能方式。通過修改組件的屬性，可以改善界面設計、提供預設值并增加特定功能。

③添加SCL編程代碼。

右擊框架中的組件選擇框架SCL以添加SCL編程代碼。SCL窗口類似于SAS編輯器，但其通過SCL語言進行編程[8]。SCL代碼使得AF程序可以在后臺調用其他SAS程序，實現復雜功能。

④保存框架并編譯，然后測試框架。

AF程序在運行前需要進行編譯以及測試，如果編譯不通過，SAS會在日志窗口顯示錯誤提示，用戶可以查看并根據提示修改框架組件或SCL代碼。

⑤重復步驟②到④，直到應用程序正常運行并達到設計要求。

程序編譯通過以后，我們可以根據設計目標進行改進或完善，使其達到設計要求并可以投入實際使用。

2.腫瘤有效性分析的可視化

在腫瘤臨床試驗的有效性指標的統計分析中，通常會根據不同療效指標應用不同的統計圖形，其中四種常見的圖形為生存曲線、泳道圖、瀑布圖、森林圖。

(1)在腫瘤臨床試驗的有效性分析中，如果主要療效指標為生存時間(overall survival，OS)或疾病進展時間(progress free survival，PFS)，一般應用生存曲線展示結果。生存曲線是描述一組或多組受試者生存結局(或終點事件)發生情況的統計圖表。圖中橫軸表示時間，縱軸表示生存概率(PFS為終點指標時為疾病未進展的概率)，“+”一般表示刪失。生存曲線通常還包含各個時間點不同組別的受試者數、發生終點事件數、中位生存時間及95%的可信區間、風險比以及log-rank檢驗的結果。

(2)如果研究者希望了解每一位受試者在整個治療期間疾病進展情況，通常使用泳道圖。泳道圖顯示了每個受試者的腫瘤響應隨時間的變化情況，圖中的每個水平條代表一例受試者接受藥物治療的時間，并在圖中標出受試者部分響應、完全響應或者死亡的時間節點。在圖中使用不同的顏色區分研究分組或直接將每一例受試者的分組信息標注在縱坐標軸上。

(3)瀑布圖一般用于顯示治療前后腫瘤大小的變化情況。瀑布圖中，每一個縱向的條表示一例受試者，縱坐標表示治療后病灶大小相較于治療前變化的百分比，以不同的顏色表示不同的治療組，并在柱狀圖的頂端標注受試者當前的腫瘤響應情況。

(4)森林圖顯示了不同的亞組受試者的人數、RR值及其可信區間，其可以更直觀地展示不同亞組間的差異。同時，森林圖也用于展示meta分析的統計分析結果，是meta分析中最為常見的結果展現形式。

結 果

我們基于SAS/AF模塊搭建了腫瘤臨床試驗數據可視化系統。其利用AF框架構建前端用戶程序界面，并可以在后端調用SAS程序實現不同的功能。

1.可視化程序的主界面

腫瘤臨床試驗數據可視化系統的主菜單包含6個功能鍵，不同的功能按鈕可以為用戶提供數據導入與查看、數據處理、SAS程序編輯、腫瘤療效指標常見有效性圖形的繪制與輸出等功能，見圖2。

圖2 腫瘤臨床試驗數據可視化系統主界面

2.數據導入與查看功能

通過腫瘤臨床試驗數據可視化系統主界面的“導入數據”功能選項，可以進入外部數據導入系統。導入系統目前支持XLS、XLSX、CSV數據格式的導入。通過文件路徑輸入框一側的文件夾按鈕打開資源管理器瀏覽文件系統，并選擇需要導入的數據文件所在的目錄。文件目錄選定以后，可以導入系統的數據文件會自動顯示在下方的文件列表里，選擇一個或者多個文件并單擊導入所選文件進行文件導入操作。如果數據文件較多，導入系統還提供了批量導入功能。點擊“導入全部文件”按鈕，系統會自動將文件列表中的數據文件全部導入為SAS數據集。右側的下拉菜單提供了導入邏輯庫選擇按鈕，可以將不同分類的數據文件導入各自相應的邏輯庫，見圖3。

圖3 外部數據導入系統主界面

數據查看器則是腫瘤臨床試驗數據可視化系統中一個方便實用的工具。通過選擇邏輯庫、數據集以及變量，可以快速地訪問并查看當前系統內的SAS數據集。

3.程序編輯與系統退出

雖然腫瘤臨床試驗數據可視化系統內置了豐富的功能，但是在實際操作中，考慮到數據集和圖形的不同，往往SAS編程也是不可或缺的部分。通過點擊“程序編輯器”功能按鈕，可以輕松訪問并編輯SAS程序，提高系統的可用度。

“退出系統”按鈕則提供了快速退出當前腫瘤臨床試驗數據可視化系統的功能，并在關閉前再次提醒用戶是否確認退出。用戶如果無需退出系統，只要點擊“否”則可回到原界面，這可以讓用戶獲得更為人性化的操作體驗，避免誤操作。

4.數據處理功能

腫瘤臨床試驗數據可視化系統開發了一個方便易用的數據處理工具，其提供常見的數據集處理功能。在左側菜單欄選擇邏輯庫和數據集名稱，右側即可快速預覽對應數據集，在條件語句文本框內輸入SAS條件語句，可以實現數據集內變量的增加、修改、刪除，數據集之間合并、刪除等常見的SAS數據過程步，同時右側預覽框將實時刷新并展示數據集所進行的修改。最后，修改后的數據集可以根據用戶需求寫入新命名的數據集，見圖4。

圖4 數據處理工具主界面

5.統計圖形繪制功能

腫瘤臨床試驗數據可視化系統目前主要提供了四種常見的有效性圖形的繪制：泳道圖、生存曲線、瀑布圖、森林圖。

泳道圖、生存曲線、瀑布圖的繪制均基于個體級別(subject-level)的數據集，即每一位受試者在數據集中存在一條數據。繪制泳道圖需要數據集中包含組別、治療時間、疾病進展和死亡的時間節點變量；生存曲線需要的變量包括組別、終點時間發生時間以及刪失標志；瀑布圖則需要組別、腫瘤變化率以及進展狀態的變量。森林圖通常要求數據中的每一條觀測與圖形中的每一行結果一一對應。

統計圖形的繪制主要通過編寫圖形模板并調用SAS宏程序實現。SAS圖形模板語言(GTL)具有結構化的語法，其使用TEMPLATE過程定義圖形模板，SGRENDER過程指定進行繪圖的數據集和預設的圖形模板，最后輸出較為復雜的統計圖形[9-10]。有效性圖形的主要圖形模板以及宏程序如表1所示。

表1 有效性統計圖形相應的圖形模板以及宏程序

繪圖程序主界面一般包括五個參數模塊，以泳道圖(swimmer plot)程序為例，參數模塊包括：邏輯庫和數據集參數(library and dataset)、變量參數(variables)、圖形繪制參數(picture options)、輸出參數(output options)以及主要功能按鈕，見圖5。

圖5 泳道圖繪制程序主界面

邏輯庫和數據集參數主要用于指定圖形繪制所需的數據集以及所在的邏輯庫，為下一步的繪圖變量選擇提供選項。變量參數是圖形中產生不同的圖形元素所需的變量，在泳道圖中，Group變量代表受試者的組別，Time變量表示受試者接受試驗藥物的時長，CRTime、PRTime、PDTime、DeathTime變量分別表示受試者完全緩解、部分緩解、疾病進展和死亡的時間節點，ContinueFlag變量體現了受試者是否仍在試驗中。選擇正確的變量參數是繪制圖形的關鍵，如果選錯變量，一般無法獲得理想的結果。圖形參數一般用于調整圖片的標題、坐標軸、分組顯示格式、圖形中標志大小情況以及指定所需的繪圖模板樣式，通過指定一系列的圖形參數，可以調整圖片的格式與布局，使得圖片更為美觀。輸出參數主要用于圖形產生后的輸出和存儲，其包括圖片名稱、圖片輸出路徑、DPI大小。功能按鈕主要用于實現重置、返回、提交繪圖任務等功能。

實例應用

以腫瘤臨床試驗數據可視化系統繪制泳道圖(swimmer plot)為例，導入外部數據繪制并輸出圖形的步驟如下：

(1)打開腫瘤臨床試驗數據可視化系統并在主界面選擇導入數據功能，在外部數據導入系統中選擇需要導入的文件路徑并指定數據文件，選擇需要導出的邏輯庫，并點擊導入按鈕(如圖3所示)。

(2)數據導入成功后，可以在系統主界面選擇查看數據功能打開數據查看器，查看導入的數據文件是否正確。如果需要對數據集進行修改操作，在主界面選擇數據處理功能即可打開數據處理工具對數據集進行一定的修改，以滿足繪圖程序的需求。

圖6 數據查看器查看導入的數據集

(3)數據導入和修改完成后，在系統主界面選擇統計圖形按鈕并選擇泳道圖，即可進入泳道圖繪制程序(如圖5所示)，在繪制程序中選擇合適的數據集參數、變量參數、填入圖形屬性并指定輸出圖片的名稱和路徑并提交，系統會根據指定的參數產生統計圖形。

圖7 泳道圖繪制程序輸出結果

討 論

腫瘤臨床試驗數據可視化系統是一款基于SAS/AF模塊開發的可視化應用程序，其充分結合了AF模塊所提供的構建前端窗口同時在后端調用并執行SAS程序的功能[4]。本系統具有交互式的用戶界面，同時提供了數據導入與查看、數據處理、程序編輯、統計圖形繪制等一系列功能，讓用戶在一定程度上省去復雜的SAS編程以及宏程序調用的過程。用戶只需在系統主界面進行簡單的選擇或輸入，即可完成對數據的導入、查看、整理操作，并利用已經開發好的宏程序輸出統計圖形結果。這極大地降低了用戶使用SAS進行統計繪圖的門檻，且可以較為便捷地輸出復雜的統計圖形，使得非專業的SAS使用者也可以輕松獲得所需的圖形結果[11]。

同時，SAS/AF開發的應用程序具有較好的可移植性[3]。本可視化系統程序以SAS目錄(catalog)的形式保存為文件，且文件體積十分小巧，可以輕松拷貝或傳輸到任意一臺安裝有同版本SAS的計算機上直接運行，無需進行其他安裝部署或調試。

本系統的局限在于，它是一款基于SAS內置的AF模塊程序，完全依賴SAS運行，不能跳過SAS軟件直接訪問，也無法在沒有安裝SAS的計算機上打開。這在一定程度上限制了本系統的應用范圍。此外，系統的功能目前還稍顯簡單，只能提供一些較為常見的數據操作，繪制并輸出的統計圖形目前只包括腫瘤臨床試驗中較為常見的四種統計圖形，即生存曲線、泳道圖、瀑布圖、森林圖。一些復雜的數據操作功能和更多種類的統計圖形的繪制功能還有待進一步的開發。

但是，SAS/AF應用的開發、統計圖形模板的創建分別需要使用SCL語言和圖形模板語言，其語法相對于普通的SAS過程步較為繁冗且選項眾多[12]。開發一款功能強大的可視化系統需要學習并熟練運用兩種新的語言，這無疑給進一步開發系統功能的工作帶來了挑戰。