崔廣樹,于愛軍
(山東省德州市人民醫院婦產科,德州 253000)
妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)作為妊娠期常見疾病,是指妊娠期首次發現糖尿病或存在糖耐量異常,不利于母體和胎兒的健康[1-2]。近年來,GDM發病率在我國呈逐年增高趨勢,胰島素抵抗是本病最突出的特征,臨床上主要治療方法是外源性補充胰島素,其中門冬胰島素改善餐后血糖效果明顯,而且起效迅速、吸收快,在國內得到了廣泛的應用[3]。但該藥物在應用過程中可導致胰島素抵抗和降低胰島素敏感性,進而影響患者血糖控制效果。研究[4]發現,維生素D對胰島具有保護作用,補充維生素D可以提高胰島素的敏感性,改善胰島素制劑的血糖控制效果。為此,本研究探討門冬胰島素單獨治療及聯合不同劑量維生素D對GDM患者胰島素敏感性、炎性反應及妊娠結局的影響。
選取山東省德州市人民醫院2018年4月至2019年9月收治的86例GDM患者,均符合《妊娠合并糖尿病診治指南(2014)》中有關診斷標準[5]。納入標準:①符合GDM的診斷標準;②孕前體質指數為22~26 kg·m-2。排除標準:①妊娠前合并糖尿病、糖耐量異常者;②有其他內分泌疾病、產科疾病及自身免疫性疾病者;③既往半年有服用過鈣劑及維生素D者;④伴有嚴重心、肝、腎等重要器官功能障礙者;⑤對本研究藥物不耐受者。所有患者采取隨機數字表法分為三組,對照組(n=28)、聯合低劑量組(n=29)及聯合高劑量組(n=29)。其中對照組患者年齡22~35歲,平均年齡(28.2±4.5)歲,孕周24~28周,平均(25.4±1.4)周;BMI(27.5±3.1)kg·m-2。聯合低劑量組年齡23~34歲,平均年齡(27.4±4.4)歲,孕周24~27周,平均(25.1±1.0)周;BMI(27.1±2.2)kg·m-2。聯合高劑量組年齡25~36歲,平均年齡(28.9±3.7)歲,孕周24~28周,平均(26.0±1.8)周;BMI(27.9±2.7)kg·m-2。三組患者一般資料差異均無統計學意義(P均>0.05),具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會批準,全部患者均簽署知情同意書,自愿加入本實驗。
三組患者均接受常規飲食與有氧運動干預,并接受相關疾病知識教育。對照組患者給予門冬胰島素注射液[諾和諾德(中國)制藥有限公司,國藥準字S20153001]皮下注射治療,總劑量為0.3~0.4 U·(kg·d)-1,根據1∶1∶1比例分配至每日三餐前,在治療期間結合檢監測狀況予以調節注射劑量。聯合低劑量組患者在對照組的基礎上輔以低劑量維生素D(江蘇吳中醫藥集團有限公司蘇州制藥廠,國藥準字H32021404),結合美國婦產科醫師協會推薦方法調整[6],治療第1天肌注10萬U維生素D3。聯合高劑量組患者在對照組的基礎上輔以高劑量維生素D,治療第1天肌注30萬U維生素D3。三組均連續治療4周。
①對比三組患者胰島素敏感性相關指標:行口服葡萄糖耐量實驗(oral glucose tolerance test,OGTT),采集5 mL空腹以及餐后30 min、1 h、2 h靜脈血,測定血糖與胰島素,包括空腹血糖(fasting fasting plasma glucose,FPG)、餐后2 h血糖(2 hours after glucose load,2 hPG)及空腹胰島素(fasting insulin,FINS),計算胰島素分泌指數(homeostasis model assessment for insulinsecretion index,HOMA-β)、胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR);②治療4周后,采血并對比三組患者血清炎性細胞因子水平。于清晨采集空腹外周血后離心,得到血清采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清炎性細胞因子,包括白細胞介素2(Interleukin 2,IL-2)、IL-6、IL-10;③記錄三組孕產婦不良妊娠結局(剖宮產、胎膜早破、早產、羊水過多、巨大兒、新生兒窒息等)發生情況及孕期低血糖發生狀況。
采用SPSS 22.0統計軟件對本次研究所取得的數據進行分析,計數資料以例數或(%)表示,采用χ2檢驗,計量資料以均數±標準差(±s)表示,多組間的均數比較采用F檢驗,組內比較采用配對t檢驗,P≤0.05為差異有統計學意義。
三組患者治療前FPG、2hPG、FINS、HOMAβ、HOMA-IR差異均無統計學意義(P均>0.05);治療后FINS、HOMA-β、HOMA-IR差異均有統計學意義(P均<0.01),而FPG、2hPG差異無統計學意義(P>0.05)。患者FPG、2hPG、FINS、HOMAIR均低于治療前(P均<0.05),HOMA-β均高于治療前(P均<0.05);治療后聯合高劑量組FINS、HOMA-IR均低于聯合低劑量組和對照組(P<0.05),HOMA-β均高于低劑量組和對照組(P<0.05),見表1。
三組患者治療后血清IL-2、IL-6、IL-10水平差異有統計學意義(P均<0.05)。聯合高劑量組和聯合低劑量組治療后血清IL-2、IL-6、IL-10水平均低于對照組(P均<0.05);聯合高劑量組治療后血清IL-2、IL-6、IL-10水平均低于聯合低劑量組(P均<0.05),見表2。
聯合高劑量組共發生不良妊娠3例(10.34%),聯合低劑量組9例(31.03%),對照組11例(39.29%),三組不良妊娠發生率比較差異有統計學意義(χ2=4.097,P<0.05)。三組患者低血糖發生率差異無統計學意義(P>0.05),見表3。
GDM可誘發代償性高胰島素血癥、剖宮產、早產、巨大兒等產科問題。在臨床上外源性補充胰島素是本病的重要治療方法,其中以門冬胰島素為代表能夠理想地控制血糖,不僅起效迅速,而且可以明顯降低夜間嚴重低血糖發生[7-8]。但是,胰島素抵抗在本病患者中持續存在,且隨孕期的增加其程度會進一步加重,所以僅依賴于增加藥物劑量會增加平穩控制血糖的難度,并且難以發揮減輕胰島素抵抗的效果[9]。維生素D作為參與體內鈣磷代謝與促進骨骼鈣化的物質,還在胰島素的合成與分泌中發揮重要作用[10]。并且,維生素D還可以增加外周組織中胰島素受體,提高葡萄糖轉運效率,增加胰島素敏感性[11]。研究[12-13]顯示,糖尿病患者體內維生素D含量較正常人群低,維生素D不足會造成胰島素分泌受限、外周組織胰島素敏感性降低,加重胰島素抵抗。
表1 治療前后三組患者胰島素敏感性相關指標對比(±s)

表1 治療前后三組患者胰島素敏感性相關指標對比(±s)
t1、P1為同組治療前后比較統計值;F2、P2為治療前三組間比較統計值;F3、P3為治療后三組間比較統計值;與聯合高劑量組比較※P<0.05。
?
表2 三組患者治療后血清炎性細胞因子比較(±s,pg·mL-1)

表2 三組患者治療后血清炎性細胞因子比較(±s,pg·mL-1)
與對照組比較*P<0.05;與聯合低劑量組比較#P<0.05。
?

表3 三組患者妊娠結局及低血糖發生情況對比[例(%)]
本研究結果顯示,治療后三組患者FPG、2 hPG、FINS、HOMA-IR均低于治療前,HOMA-β均高于治療前,治療后聯合高劑量組FINS、HOMA-IR均低于聯合低劑量組和對照組,HOMA-β均高于低劑量組和對照組,說明在門冬胰島素聯合或不聯合維生素D均能很好地控制血糖效果,且胰島素聯合高劑量維生素D制劑能改善胰島素敏感性,糾正胰島素抵抗。在GDM的病情發展中,炎性因子與胰島素敏感性密切相關[14-15]。本研究結果顯示,與對照組比較,聯合高劑量組和聯合低劑量組治療后血清IL-2、IL-6、IL-10水平明顯更低;與聯合低劑量組比較,聯合高劑量組治療后血清IL-2、IL-6、IL-10水平明顯更低,提示胰島素聯合維生素D能調節炎性細胞因子的分泌,而且胰島素聯合高劑量維生素D的調節作用更明顯。研究結果中聯合高劑量組中不良妊娠發生率低于聯合低劑量組和對照組,說明胰島素聯合高維生素D能明顯降低母嬰并發癥,改善妊娠結局。
綜上,門冬胰島素聯合高劑量維生素D能良好控制GDM患者血糖,提高胰島素敏感性,調節炎性細胞因子的分泌,減輕胰島素抵抗程度,并且改善妊娠結局。