王曉平,張瓏維,牟桂琴,舒宗建
(1.重慶市開州區人民醫院內分泌科,重慶 405400;2.重慶大學附屬三峽醫院心血管內科,重慶 404000;3.重慶大學附屬三峽醫院腫瘤科,重慶 404000)
彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病)是一種自身免疫性甲狀腺疾病,促甲狀腺營養激素受體抗體(thyroid stimulating hormone receptor antibody,TRAb)刺激促甲狀腺刺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)受體,從而導致甲狀腺激素合成和釋放增加[1]。Graves病是甲狀腺功能亢進最普遍的原因,其患病率為1%~1.5%,在女性中較常見,大約有3%女性和0.5%男性患病[2],其特征是血清TSH水平低于正常水平,血清游離甲狀腺素(serum free thyroxine,FT4)和游離三碘甲狀腺素(serum free three iodine armour gland original acid,FT3)水平升高[3]。在成年人中,甲狀腺是每克組織中硒含量最高的器官,硒和硒蛋白在甲狀腺功能中起重要作用。在甲硫咪唑治療中添加硒補充劑,雷夫斯病患者血清FT3、FT4、TRAb、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)和TGAb的水平下降,TSH水平也明顯升高,甲硫咪唑和硒的聯合使用可改善患者的甲狀腺活性[4-5]。因此,本實驗采用隨機對照實驗,以Graves病患者為研究對象,評估藥物治療后患者有效率和復發率,檢測患者甲狀腺相關激素水平(FT3、FT4、TSH)。
選取2017年1月至2019年1月重慶市開州區人民醫院收治確診Graves病患者80例。納入標準:①年齡>18歲;②在最近2個月內診斷出活躍的Graves病甲狀腺功能亢進癥(TSH<0.1 mU·L-1,TRAb陽性);③尚未接受抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs,ATD)治療或連續接受ATD治療少于2個月的患者。根據治療不同分成實驗組(40例)和對照組(40例)。實驗組給予甲硫咪唑+硒維康口嚼片治療,對照組僅給予甲硫咪唑治療。持續用藥18個月。在18個月時對甲狀腺功能恢復正常的患者停止給藥,隨訪6個月,觀察比較兩組的復發率。隨訪6個月,實驗組失訪2例,對照組失訪3例。該研究獲得了醫學倫理委員會的批準,并與患者及家屬簽署知情同意書。
對照組僅給予甲硫咪唑[默克制藥(江蘇)有限公司,國藥準字J20171078]15~30 mg·d-1,劑量按病情輕重調節;實驗組在對照的基礎上給予硒維康口嚼片[濟南體恒健生物工程有限公司,衛食健字(2000)第0719號,規格:1.3 g/片],每次1片,每天2次,持續用藥18個月。在18個月時對甲狀腺功能恢復正常的患者停止給藥,觀察18個月有效率,隨訪6個月,觀察6個月后兩組的復發率。
由對治療無知的研究人員進行了臨床檢查。觀察18個月有效率,隨訪6個月,觀察6個月后兩組的復發率。有效定義為生甲狀腺功能正常,甲狀腺相關激素FT3、FT4和TSH在正常范圍內。復發定義為FT3或FT4升高。
在第0、6、12、18、24個月采集患者血液,通過電化學發光免疫分析法檢測血清TSH、FT3、FT4水平。
采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析。年齡、體質量、身高等計量資料用均數±標準差(±s)表示,采用t檢驗;性別比、吸煙史、治療有效率、隨訪復發率等計量資料用例數(百分數)(%)表示,采用χ2檢驗進行比較;使用Logistic回歸和Cox比例風險回歸分析患者治療有效以及復發的影響因素。P≤0.05為差異有統計學意義。
兩組患者年齡、體質量、身高、血壓、心率、性別、吸煙情況、過敏史、其他自身免疫性疾病情況等臨床和血清學指標水平比較,差異均無統計學意義(P均>0.05),見表1。
治療18個月后,實驗組有效率92.50%(37/40)高于對照組72.50%(29/40),實驗組高于對照組(χ2=5.541,P=0.019);隨訪6個月后(24月),實驗組失訪2例(5.00%),復發率7.89%(4/38),對照組失訪3例(7.50%),復發率35.14%(13/37),實驗組低于對照組(χ2=6.477,P=0.011)。
表1 兩組患者基線資料比較(±s)

表1 兩組患者基線資料比較(±s)
注:*為未校正后χ2值。
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組內比較,兩組患者治療后FT3、FT4、TRAb水平均降低(P均<0.05),TSH水平均升高(P均<0.05),6、12、18個月TPOAb水平與0個月比較差異無統計學意義(P均>0.05),而隨訪6個月后,TPOAb水平降低。組間比較,兩組患者0個月FT3、FT4、TSH、TRAb水平以及各時間點TPOAb水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05);與對照組比較,實驗組6、12個月FT3、TRAb水平均降低(P均<0.05),12、18個月TSH水平均升高(P均<0.05),6、12、18個月FT4水平差異均無統計學意義(P均>0.05);而隨訪6個月后,實驗組FT3、FT4、TRAb水平均低于對照組,TSH水平均高于對照組(P均<0.05),見表2。
經過Logistic回歸分析,FT3≥12 pmol·L-1、FT4≥30 pmol·L-1以及無硒維康治療為影響患者治療有效的獨立危險因素(P均<0.05);經過Cox比例風險回歸分析,有其他自身免疫疾病、FT3≥12 pmol·L-1、FT4≥30 pmol·L-1以及無硒維康治療為影響患者治療后復發的獨立危險因素(P均<0.05),見表3。
Graves病當前治療選擇包括ATD,放射性碘和甲狀腺切除術。ATD作為Graves病的首選治療方法,雖然在短時間內使甲狀腺功能正常,幾乎不會引起甲狀腺功能減退,減輕免疫紊亂,避免放射線照射和侵入性治療,但是ATD治療的復發率相對較高[6]。Wang等[7]評估硒補充療法對復發性Graves病的療效,發現接受硒補充的患者在2個月時FT4和FT3比對照組下降更多,TSH水平上升更多,且接受硒補充的患者的緩解率明顯高于對照組,補充硒可以增強Graves病復發患者的ATD療效;也有研究[8-9]表明,18個月時,補充硒的患者表現出甲狀腺功能的改善;但是在24個月時這種改善消失了,補充硒不會影響Graves病的反應或復發率。本研究中,治療18個月后,實驗組有效率高于對照組,隨訪6個月后,實驗組復發率低于對照組。表明硒維康可增強Graves病患者臨床療效,增加治療有效率,降低復發率。
表2 治療后兩組患者甲狀腺相關激素水平比較(±s)

表2 治療后兩組患者甲狀腺相關激素水平比較(±s)
與治療0個月比較*P<0.05。
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表3 硒維康治療Graves病療效及復發的影響因素分析
微量元素硒作為抗氧化劑,是健康甲狀腺激素代謝和功能必不可少的,硒缺乏對自身免疫性甲狀腺疾病的發生和發展具有至關重要的影響[10]。本研究結果顯示,兩組患者治療后FT3、FT4水平均降低,TSH水平均升高。與對照組比較,實驗組6、12個月FT3水平降低,12、18個月TSH水平升高,6、12、18個月FT4水平差異無統計學意義;而隨訪6個月后,實驗組FT3、FT4水平低于對照組,TSH水平高于對照組。表明硒維康能抑制甲狀腺激素水平,促進TSH水平,改善甲狀腺亢進。硒缺乏會降低硒蛋白(尤其是碘甲狀腺素脫碘酶)的功能,硒蛋白負責T4向T3的轉化;甲狀腺激素水平升高負反饋性地抑制垂體分泌TSH[11]。嚴重硒缺乏癥患者的硒水平降低與T4水平升高有關,但補充硒后T4水平降低,FT4水平可能作為嚴重硒缺乏癥的生物標志物[12];相關學者也研究補充硒的Graves病患者在18和36周后FT4降低,而在18周后TSH升高,增強甲亢的生化恢復[13]。
經過Logistic回歸分析,FT3≥12 pmol·L-1、FT4≥30 pmol·L-1以及無硒維康治療為影響患者治療有效的獨立危險因素;經過Cox比例風險回歸分析,有其他自身免疫疾病、FT3≥12 pmol·L-1、FT4≥30 pmol·L-1以及無硒維康治療為影響患者治療后復發的獨立危險因素。又進一步表明硒維康治療Graves病的臨床療效,以及FT3、FT4對Graves病治療效果及復發影響。在沒有眼眶病的Graves病甲狀腺功能亢進癥中,歐洲甲狀腺協會38.2%的成員建議補充硒;在輕度、中度至重度眼部受累患者中,大多數受訪者都推薦Graves病眼眶病患者使用硒[14]。有報道顯示[15],在低硒飲食條件下自身免疫性甲狀腺疾病的患病率增加,硒的免疫調節作用可能涉及減少促炎細胞因子的釋放,補充硒可增強生化甲狀腺功能亢進的恢復,并可能使輕度格雷夫斯眼病患者受益。
綜上,硒維康可增加Graves病患者臨床療效,FT3≥12 pmol·L-1、FT4≥30 pmol·L-1可能是影響療效的主要因素,其中其他自身免疫疾病可能也是Graves病治療后復發的主要因素。