重癥肺炎恢復期合并中樞神經系統曲霉感染一例

池銳彬 葉銓秋 李超鋒 鄒啟明 周卉芬 李炬帶

作者單位：528415 南方醫科大學附屬小欖醫院

曲霉是一種廣泛存在于自然界的條件致病菌，可引起侵襲性曲霉感染，臨床上以肺部曲霉感染最為常見，而中樞神經系統曲霉感染在臨床中相當少見［1-2］。本院成功救治重癥肺炎恢復期繼發中樞神經系統曲霉感染1例，現將其診治經過報告如下。

1 臨床資料

患者，男性，34歲，因“發熱、咳嗽、胸痛3天”，于2019年6月27日入院。入院診斷考慮細菌性肺炎，給予氧療、哌拉西林舒巴坦鈉抗感染等治療，患者發熱、胸痛無緩解，出現進行性呼吸困難，于2019年6月28日下午轉入ICU搶救治療。入ICU查體：體溫（T）38.0 ℃，脈搏（P）160次/分，呼吸（R）32 次/分，血壓（BP）70/40 mmHg，SpO280%（HFNC 100%）；神志清，口唇發紺，咽部充血，雙肺呼吸音粗，右肺呼吸音減弱，雙下肺可聞及濕啰音。心率160次/分，律齊，未聞及病理性雜音。腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，腸鳴音正常，雙下肢無浮腫。入ICU診斷為：（1）重癥社區獲得性肺炎；（2）膿毒血癥；（3）膿毒癥休克；（4）多臟器功能障礙綜合征（呼吸、循環、肝、血液）。入ICU后輔助檢查：床旁血氣分析（HFNC，FiO2100%）：pH 7.21，PCO251 mmHg，PO251 mmHg，BE -7.5 mmol/L，Lac 5.3 mmol/L，HCO3-20.4 mmol/L；血常規：WBC 1.7×109/L，NE 0.705，HGB 125 g/L，PLT 8×109/L；感染性標志物：PCT 22.78 ng/ml，IL-6＞5000 pg/ml；痰培養：肺炎克雷伯桿菌（ESBL陰性）；胸部CT：雙肺大片滲出性改變，見圖1。轉入ICU后行氣管插管、機械通氣，積極液體復蘇、維持循環灌注，予亞胺培南西司他丁鈉聯合左氧氟沙星抗感染，床旁持續血液凈化、抗炎、免疫調理、穩定內環境等治療。經過積極抗感染、營養支持、肺康復等治療，2019年7月30日患者撤離呼吸機，2019年8月15日轉呼吸內科治療。2019年8月26日，患者再發高熱，并出現意識不清、全身抽搐、口吐白沫，再次轉入ICU監護治療。急查頭顱CT提示：右額葉、右島葉/外囊、右顳葉建低密度影，見圖2；頭顱MRI提示：右側額顳葉、島葉、半卵圓中心多發占位，見圖3；腦脊液檢查提示，白細胞1027×106/L，蛋白定量732.29 mg/L，葡萄糖1.93 mmol/L，氯化物118 mmo/L；腦脊液多次培養及病原學檢查均為陰性。多學科會診考慮腦膿腫，予美羅培南抗感染，及抗癲癇、降顱內壓等治療。2019年8月30日腦脊液二代基因測序回報：煙曲霉。停用美羅培南，改用伏立康唑抗真菌治療，患者體溫逐步降至正常，無抽搐發作。2019年9月4日患者病情穩定，轉回當地醫院繼續康復治療，囑抗真菌感染3個月至半年。隨訪至今康復情況良好。

圖1 胸部CT

圖2 頭顱CT

圖3 頭顱MRI

2 討論

血液系統惡性腫瘤、器官移植等免疫抑制患者易發生中樞神經系統曲霉感染，影響機體免疫功能的重度感染、重度肝病、結締組織病等亦可增加曲霉感染風險［3］。中性粒細胞減少、皮質醇激素是中樞神經系統曲霉感染的主要危險因素，長期的使用廣譜抗生素和免疫抑制劑引起機體菌群失調，導致曲霉菌過度增殖引起感染［3-5］。本例患者年輕且既往體健，重癥肺炎恢復期并發嚴重中樞神經系統曲霉感染，多次痰液培養及免疫熒光檢查均未發現曲霉，因當時未采取痰液宏基因測序協助判斷，故難以確定感染來源是為自身定植還是院內感染。筆者分析存在以下曲霉感染的高危因素：①患者肺部感染嚴重，高毒力肺炎克雷伯桿菌及毒素攻擊機體，導致中性粒細胞降低明顯，免疫功能受到抑制；②重度肺部感染合并膿胸，病程長，起病初期使用類固醇激素，長期大劑量使用抗生素；③患者既往長期大量飲酒，存在酒精性肝損害，且起病初期胃腸功能差，長時間經中心靜脈腸外營養，均會增加真菌感染的風險。

中樞神經系統曲霉感染的臨床表現不具有特征性［3，6］，如發熱、頭痛、抽搐、嗜睡、昏迷等，若出現局灶性神經損害，部分可見精神行為異常，需要與神經系統疾病相鑒別；腦脊液檢查，可見白細胞、蛋白升高，葡萄糖、氯化物降低，無法與其他微生物感染區別［6-7］；傳統的腦脊液培養，曲霉陽性率極低；腦組織病理學檢查，是確診的金標準，但不具有臨床操作性；頭顱CT和MRI在診斷中樞神經系統曲霉感染方面亦無特異性，表現為顱內占位病變或腦膿腫，但可對病情評估、治療方案選擇、手術方式提供參考依據［3，6］。因此，中樞神經系統曲霉感染的早期診斷十分困難，常常錯失最佳治療時間或治療不當，部分患者在尸檢時才能明確感染［2，8］，嚴重影響救治成功率和預后。本例患者重癥肺炎恢復期出現發熱、抽搐、意識障礙等癥狀，腦脊液檢查提示細菌性感染可能，頭顱CT及MRI提示顱內占位病變，初期考慮為肺炎克雷伯桿菌導致腦膿腫可能，美羅培南抗感染效果不佳，多次腦脊液涂片及培養也均未能發現病原體，進行腦脊液二代基因測序后明確病原體為煙曲霉。二代基因測序技術作為一種新型技術，能快速、準確地鑒定出微生物種屬，盡早明確病原學診斷［9-10］，指導臨床及時啟動目標導向的微生物學治療；還可以指導培養陽性率極低病原微生物的臨床檢測，如李斯特菌、奴卡菌等，提高傳統培養方法陽性率［11］。關于中樞神經系統曲霉感染的治療，應根據真菌特性、藥物藥性及藥敏結果選擇有效的抗真菌藥物。SCHWARTZ等研究［12-13］表明，伏立康唑的腦膜穿透性良好，是治療中樞神經系統侵襲性真菌感染的最佳藥物。本例患者選用伏立康唑治療后，臨床癥狀迅速緩解，顱內病變逐漸吸收，腦脊液壓力恢復正常，白細胞數、蛋白及氯化物等恢復正常，取得較好的臨床療效。希望通過本病例，提高臨床對真菌感染高位人群的認識，尤其是重癥感染伴中性粒細胞減少者，應當積極采取多手段檢查明確病原診斷，傳統辦法與新技術相結合，盡早診斷并啟動精準治療。